Dokument: Does the interaction of soluble amyloid-β-dimers with the serotonin receptor 5-HT1B have an impact on adult neurogenesis in the subventricular zone of mice?

Titel:	Does the interaction of soluble amyloid-β-dimers with the serotonin receptor 5-HT1B have an impact on adult neurogenesis in the subventricular zone of mice?
Weiterer Titel:	Hat die Interaktion der Amyloid-Beta Dimere mit dem Serotonin Rezeptor 5-HT1B einen Einfluss auf die adulte Neurogenese in der subventrikulären Zone des lateralen Ventrikels in der Maus?
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=74328
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20260915-125726-7
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Karakurt, Gamze [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 3,17 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 01.09.2026 / geändert 01.09.2026
Beitragende:	Prof. Dr. Gall, Charlotte von [Gutachter] Prof. Dr. Carsten Korth [Gutachter]
Stichwörter:	Alzheimer disease, adulte Neurogenese, tgD mouse
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of neurodegenerative diseases affecting about 50 million patients globally. High levels of misfolded amyloid beta (Aβ) and tau proteins play a central role in AD pathogenesis, leading to insoluble aggregates such as plaques and fibrils that are associated with several neurotoxic und neurodegenerative processes as well as alterations in several brain function including memory and learning. Recently, soluble Aβ species are increasingly considered to impair neuronal function, particularly during the early stages of the disease. The transgenic dimer (tgD) mice (kindly provided by Prof. Dr. C. Korth, Institute for Neuropathology, Heinrich-Heine Universität, Düsseldorf) produce stable, neurotoxic Aβ dimers without developing plaque formation or neuroinflammation. Therefore, they represent a suitable model to study the effects of soluble Aβ species on structural and functional neuronal plasticity. Similar to early stages of AD, tgD mice exhibit mild cognitive deficits, altered behavior, changes in neurotransmitter balance, in particular, serotonin turnover rate. In the adult brain, life-long continuous production of new neurons, termed as adult neurogenesis, occurs not only in the hippocampal subgranular zone (SGZ) but also in the subventricular zone (SVZ) of the lateral ventricle and the associated rostral migratory stream (RMS). Neurons generated in the SVZ migrate to the olfactory bulb (OB), where they integrate into existing neuronal circuits and contribute to neuronal plasticity in the olfactory system. Recently, our group showed an impaired adult neurogenesis in the SGZ of the hippocampus (SGZ), that could be rescued with serotonin receptor 5-HT1B modulation. However, it remains unclear whether adult neurogenesis in the SVZ is also impaired in tgD mice and its regulation via 5-HT1B receptor. To adress this question, male wild-type (WT) and tgD mice (n=24) 4-6 months old were used. An osmotic mini pump was implanted subcutaneously for chronic drug delivery. Control groups of WT and tgD mice received vehicle while additional group of WT mice received a 5-HT1B receptor agonist, and additional group of tgD mice received a 5-HT1B antagonist. After a recovery period, mice were injected with the proliferation marker bromodeoxyuridine (BrdU). BrdU-positive cells (Brdu+) were detected using immunohistochemistry. In addition, gene expression analyses were performed. In the control groups, tgD mice showed significantly fewer Brdu+ cells in the RMS and in the glomerular layer (GL) of the OB compared to WT mice, indicating reduced proliferation of neuronal progenitor cells. Treatment of tgD mice with a 5-HT1B receptor antagonist significantly increased the number of Brdu+ positive cells in the SVZ, RMS and the granular cell layer (GCL) of the OB. In contrast, administration of 5-HT1B receptor agonist to WT mice did not alter the number of Brdu+ cells compared to WT controls. Taken together, these findings support the hypothesis that soluble Aβ dimers impair adult neurogenesis in SVZ/RMS and that this effect may be associated with increased 5-HT1B receptor activity in tgD mice. Pharmocological inhibition of the 5-HT1B receptor may therefore represent a potential strategy to enhance adult neurogenesis in early AD stages. Die Alzheimer-Erkrankung (AD) ist die häufigste Form neurodegenerativer Demenz und betrifft weltweit etwa 50 Millionen Menschen. Hohe Konzentrationen fehlgefalteter Amyloid-Beta- (Aβ) und Tau-Proteine spielen eine zentrale Rolle in der Pathogenese der AD und führen zur Bildung unlöslicher Aggregate wie Plaques und Fibrillen, die mit verschiedenen neurotoxischen und neurodegenerativen Prozessen sowie mit Veränderungen mehrerer Gehirnfunktionen, einschließlich Gedächtnis und Lernen, verbunden sind. Vor Kurzem wurde gezeigt, dass insbesondere lösliche Aβ-Spezies die neuronale Funktion beeinträchtigen, vor allem in frühen Stadien der Erkrankung. Die transgenen Dimer-(tgD)-Mäuse (zur Verfügung gestellt von Prof. Dr. C. Korth, Institut für Neuropathologie, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf) produzieren stabile, neurotoxische Aβ-Dimere, ohne Plaquebildung oder Neuroinflammation zu entwickeln. Daher stellen sie ein geeignetes Modell dar, um die Auswirkungen löslicher Aβ-Spezies auf die strukturelle und funktionelle neuronale Plastizität zu untersuchen. Ähnlich wie in frühen Stadien der AD zeigen tgD-Mäuse leichte kognitive Defizite, verändertes Verhalten sowie Veränderungen im Neurotransmitterhaushalt, insbesondere in der Serotonin-Umsatzrate. Im adulten Gehirn findet eine lebenslange kontinuierliche Neubildung von Neuronen statt, die als adulte Neurogenese bezeichnet wird. Diese tritt nicht nur in der subgranulären Zone (SGZ) des Hippocampus auf, sondern auch in der subventrikulären Zone (SVZ) der Seitenventrikel sowie im dazugehörigen rostralen Migrationsstrom (RMS). In der SVZ und im RMS gebildeten Neuronen wandern zum Bulbus olfactorius (OB), wo sie in bestehende neuronale Netzwerke integrieren und zur neuronalen Plastizität im olfaktorischen System beitragen. Kürzlich konnte unsere Arbeitsgruppe eine beeinträchtigte adulte Neurogenese in der SGZ des Hippocampus der tgD-Mäuse nachweisen, die durch Modulation des Serotoninrezeptors 5-HT1B wiederhergestellt werden konnte. Unklar ist jedoch, ob die adulte Neurogenese in der SVZ/ im RMS bei tgD-Mäusen ebenfalls beeinträchtigt ist und ob die Modulation des 5-HT1B-Rezeptors darauf einen Effekt hat. Zur Untersuchung dieser Fragestellung wurden männliche Wildtyp- (WT) und tgD-Mäuse (n = 24 pro Gruppe) im Alter von 4–6 Monaten eingesetzt. Zur chronischen Verabreichung der Wirkstoffe wurde eine osmotische Minipumpe subkutan implantiert. Die Kontrollgruppen von WT- und tgD-Mäusen erhielten ein Vehikel, während eine WT-Behandlungsgruppe einen 5-HT1B-Rezeptor-Agonisten erhielt und eine tgD-Behandlungsgruppe einen 5-HT1B-Rezeptor-Antagonisten. Nach einer Erholungsphase wurden den Mäusen der Proliferationsmarker Bromdesoxyuridin (BrdU) injiziert. BrdU-positive Zellen (BrdU+) wurden mittels Immunhistochemie nachgewiesen. Zusätzlich wurden Genexpressionsanalysen durchgeführt. In den Kontrollgruppen zeigten tgD-Mäuse im Vergleich zu WT-Mäusen signifikant weniger BrdU+-Zellen im RMS sowie in der glomerulären Schicht (GL) des OB, was auf eine reduzierte Proliferation neuronaler Vorläuferzellen hinweist. Die Behandlung von tgD-Mäusen mit einem 5-HT1B-Rezeptor-Antagonisten führte zu einer signifikanten Erhöhung der Anzahl BrdU-positiver Zellen in der SVZ, im RMS und in der Körnerzellschicht (GCL) des OB. Im Gegensatz dazu führte die Verabreichung eines 5-HT1B-Rezeptor-Agonisten bei WT-Mäusen zu keiner Veränderung der Anzahl von BrdU+-Zellen im Vergleich zu WT-Kontrollen. Zusammenfassend unterstützen diese Ergebnisse die Hypothese, dass lösliche Aβ-Dimere die adulte Neurogenese in SVZ/RMS beeinträchtigen und dass dieser Effekt möglicherweise mit einer erhöhten Aktivität des 5-HT1B-Rezeptors bei tgD-Mäusen zusammenhängt. Die pharmakologische Hemmung des 5-HT1B-Rezeptors könnte daher eine potenzielle Strategie darstellen, um die adulte Neurogenese in frühen Stadien der AD zu fördern.
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Fachbereich / Einrichtung:	Zentrale Einrichtungen
Dokument erstellt am:	15.09.2026
Dateien geändert am:	15.09.2026
Promotionsantrag am:	21.04.2026
Datum der Promotion:	25.08.2026