Dokument: Der Arylhydrocarbon-Rezeptor (AHR) als Regulator der metabolischen Flexibilität und von Immunfunktionen adulter dendritischer epidermaler T-Zellen

Titel:	Der Arylhydrocarbon-Rezeptor (AHR) als Regulator der metabolischen Flexibilität und von Immunfunktionen adulter dendritischer epidermaler T-Zellen
Weiterer Titel:	The aryl hydrocarbon receptor (AHR) as a regulator of metabolic flexibility and immune functions of adult epidermal dendritic T cells.
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=74209
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20260821-142126-6
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Sollberg, Simon Leander [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 8,42 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 11.08.2026 / geändert 11.08.2026
Beitragende:	Prof. Dr. Esser, Charlotte [Gutachter] Prof. Dr. Wesselborg, Sebastian [Gutachter]
Stichwörter:	Immunologie, Arylhydrocarbon-Rezeptor, gamma delta T-Zellen, Metabolismus
Dokumententyp (erweitert):	Dissertation
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Die Haut ist ein komplexes immunologisches Organ, das eine Vielzahl spezialisierter Immunzellen beherbergt. In Mäusen sind dendritische epidermale T-Zellen (DETC) gewebsständige γδ T-Zellen, die eine zentrale Rolle bei der Homöostase und der Wundheilung der Epidermis spielen. Der Arylhydrocarbon-Rezeptor (AHR) ist für die Persistenz neonataler DETC essenziell, seine Rolle in etablierten adulten DETC ist jedoch nicht vollständig geklärt. Um dies zu untersuchen, wurden ein Tamoxifen-induzierbares, DETC-spezifisches AHR-Knockout-Mausmodell sowie ein Zellkulturmodell der DETC-Zelllinie 7-17 verwendet und die Folgen der AHR-Deletion in vivo und in vitro untersucht. Die Analyse des Transkriptoms von DETC, isoliert aus adulten Mäusen, zeigte eine ausgeprägte, genotypabhängige Veränderungen metabolischer und immunassoziierter Signalwege, die insbesondere nach Verletzung deutlich wurden und sich in einer differenziellen Regulation der TCR-Signalgebung und der Aktivierungsprogramme widerspiegelten. Selbst im Ruhezustand wiesen AHR-defiziente DETC einen Anstieg der Signalwege der oxidativen Phosphorylierung (OXPHOS) und eine reduzierte Entzündungs-Signatur auf. Nach Verletzung des Gewebes zeigten DETC-Zellen vom Wildtyp ein typisches Glykolyse-getriebenes Aktivierungsprogramm, während AHR-defiziente DETC-Zellen ein oxidatives Stoffwechselprofil mit reduzierter Anreicherung glykolytischer Stoffwechselwege beibehielten. Die Deletion des AHR führte zu einer reduzierten Expression des γδ T-Zellrezeptors (γδTCR) auf der Zelloberfläche, einer abgeschwächten TCR-abhängigen Aktivierung (erkennbar an geringerer CD69-Expression und fehlender Retraktion der Dendriten) sowie zu einer reduzierten Induktion der Aktivierungs-assoziierten Chemokine CCL3 und CCL4. Metabolische Analysen mittels Seahorse-Analyse zeigten einen reduzierten glykolytischen Beitrag zur ATP-Produktion in AHR-defizienten Zellen, begleitet von einem erhöhten mitochondrialen Membranpotenzial und einer gesteigerten ATP-Produktion durch die oxidative Phosphorylierung (OXPHOS). Entsprechend war die Expression wichtiger glykolytischer Enzyme, insbesondere der Hexokinase 2 (HK2), reduziert, während gleichzeitig kompensatorische Signaturen durch eine erhöhte Expression von Hexokinase 1 (HK1) und Hypoxie-induziertem Faktor 1α (HIF-1α) nachgewiesen werden konnten. Zusammenfassend identifizieren meine Daten den AHR als zentralen Regulator der metabolischen Flexibilität und der Aktivierungskompetenz in epidermalen γδ-T-Zellen, der über die Koordination glykolytischer und oxidativer Stoffwechselwege die TCR-abhängige Signaltransduktion, funktionelle Aktivierungsprogramme sowie die Anpassung an gewebespezifische und umweltabhängige Signale steuert. The skin is a complex immunological organ that harbors a variety of specialized immune cells. In mice, dendritic epidermal T cells (DETC) are tissue-resident γδ T cells that play a central role in epidermal homeostasis and wound healing. The arylhydrocarbon-receptor (AHR) is essential for the persistence of neonatal DETC, but its role in established adult DETC remains unclear. To investigate this, a tamoxifen-inducible, DETC-specific AHR knockout mouse model as well as a cell culture model of the DETC cell line 7-17 were used, and the consequences of AHR deletion were examined in vivo and in vitro. Analysis of the transcriptome of DETC isolated from adult mice revealed a pronounced, genotype-dependent alteration of metabolic and immune-associated signaling pathways, which became particularly evident after injury and was reflected in a differential regulation of TCR signaling and activation programs. Even under basal conditions, AHR-deficient DETC exhibited an increased oxidative phosphorylation (OXPHOS) pathway and a reduced inflammatory signature. Following tissue injury, wild-type DETC (DETCWT) cells exhibited a typical glycolysis-driven activation program. In contrast, AHR-deficient DETC (DETCAHR) cells maintained an oxidative metabolic profile with reduced activation of glycolytic pathways. Deletion of the AHR led to reduced cell-surface expression of the γδ T-cell receptor (γδTCR), weakened TCR-dependent activation (as evidenced by lower CD69 expression and loss of filopodia retention), and reduced induction of the activation-associated chemokines CCL3 and CCL4. Metabolic analyses using Seahorse analysis revealed a reduced glycolytic contribution to ATP production in AHR-deficient cells, accompanied by an increased mitochondrial membrane potential and enhanced ATP production from oxidative phosphorylation (OXPHOS). Accordingly, the expression of key glycolytic enzymes, particularly hexokinase 2 (HK2), was reduced, while compensatory signatures were detected through increased expression of hexokinase 1 (HK1) and hypoxia-inducible factor 1α (HIF-1α). In summary, my data identify the AHR as a central regulator of metabolic flexibility and activation competence in epidermal γδ T cells, which controls TCR-dependent signal transduction, functional activation programs, and adaptation to tissue-specific and environmental signals via the coordination of glycolytic and oxidative metabolic pathways.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Sonstige Einrichtungen/Externe » An-Institute » Institut für Umweltmedizinische Forschung (IUF) an der HHU
Dokument erstellt am:	21.08.2026
Dateien geändert am:	21.08.2026
Promotionsantrag am:	27.05.2026
Datum der Promotion:	29.07.2026