Dokument: S1P-receptor 1 Signaling reduces Arterial Thrombosis via Upregulation of Endothelial Thrombomodulin Expression
| Titel: | S1P-receptor 1 Signaling reduces Arterial Thrombosis via Upregulation of Endothelial Thrombomodulin Expression | |||||||
| Weiterer Titel: | S1P-Rezeptor-1-Signalisierung reduziert arterielle Thrombosen durch Hochregulierung der Expression von Endothel-Thrombomodulin | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=74074 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20260729-130409-0 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Al Kassis, Gabrielle [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | PD Dr. med. Amin Polzin [Gutachter] PD Dr. med. Buchbender, Christian [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | S1P-S1P receptor1- Thrombomodulin- Thrombosis | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Sphingosin-1-Phosphat (S1P) ist ein bioaktiver Lipidmediator, der eine wichtige und entscheidende Rolle im kardiovaskulären System spielt. Seine Beteiligung an der Blutgerinnung und Thrombusbildung bleibt jedoch umstritten. Thrombomodulin (TM) ist ein antithrombotischer Regulator, der von Endothelzellen (endothelial cells, ECs) exprimiert wird und eine zentrale Rolle in der Modulation der Gerinnung spielt. Der Einfluss von S1P auf die TM-Expression und seine Auswirkungen auf die Thrombosebildung sind bisher nicht vollstädig geklärt.
Wir stellten die Hypothese auf, dass S1P die Thrombozytenadhäsion und Thrombosebildung, durch eine Hochregulierung der endothelialen TM-Expression, reduziert. Daher untersuchten wir die Effekte von S1P auf die TM-Expression, die Thrombozytenadhäsion und -aktivierung in vitro und ex vivo, sowie die Thrombusbildung in vivo. Zusätzlich analysierten wir Sphingosinkinase-1-(SphK1)-defiziente Mäuse, um die physiologische Relevanz von endogenem S1P zu erforschen. Darüber hinaus untersuchten wir bei 74 Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen den Zusammenhang zwischen den S1P-Plasmaspiegeln und dem zirkulierenden Thrombin. Unsere Ergebnisse zeigten, dass S1P die TM-Expression in ECs hochreguliert. Dieser Effekt wurde durch pharmakologische Inhibition des S1P-Rezeptor 1 (S1PR1) und der Phosphoinositid-3-Kinase (PI3K) abgeschwächt, was auf einen rezeptorvermittelten Signalweg hinweist. In Flusskammerexperimenten verringerte S1P die Thrombozytenadhäsion auf Endothelzellen. In Abwesenheit von Endothelzellen wurde die Thrombozytenaktivierung weder durch S1P, noch durch TM beeinflusst. Entsprechend zeigten SphK1-defiziente Mäuse, mit vermindertem S1P-Spiegel, eine reduzierte endothelilale TM-Expression und eine erhöhte arterielle Thrombusbildung in vivo. Eine Behandlung mit TM konnte diesen Effekt bei den Mäusen ausgleichen. Übereinstimmed damit, waren in einer Kohorte von 74 Patieneten mit kardiovaskulären Erkrankungen höhere S1P-Konzentrationen mit niedrigeren zirkulirenden Thrombinkonzentrationen assoziiert. Zusammenfassend zeigte unsere Studie, dass S1P die Thrombusbildung durch einen endothelialen- und TM-abhängigen Mechanismus unterdrückt. Dieser Effekt wird durch die S1PR1- und PI3K-Signalwege vermittelt, die eine Hocheregulierung von TM fördern. Diese Erkenntnisse legen einen potenziellen therapeutischen Ansatz nahe, um dieThrombusbildung zu verhindern, ohne das Blutungsrisiko zu steigern.Sphingosine-1-phosphate (S1P) is a bioactive lipid mediator that plays an important and critical role in the cardiovascular system. However, its involvement in coagulation and thrombus formation remains controversial. Thrombomodulin (TM), an antithrombotic regulator expressed by the endothelial cells (ECs), is a key modulator in thrombin activity. The influence of S1P on TM expression and its impact on thrombosis have not been fully elucidated. We hypothesized that S1P reduces platelet adhesion and thrombus formation by upregulation of endothelial TM expression. Therefore, we evaluated S1P effects on TM-expression, platelet adhesion, activation in vitro and ex vivo as well as thrombus formation in vivo. In addition, we analyzed sphingosine kinase 1 deficient mice (SphK1-/-) to explore the physiological relevance of endogenous S1P. In addition, we analyzed the association of plasma S1P levels and circulating thrombin in 74 patients with cardiovascular disease. Our results demonstrate that S1P upregulates TM expression in ECs. This effect was blunted by pharmacological S1P receptor 1 (S1PR1)- and phosphoinositide 3-kinase (PI3K) inhibition, indicating a receptor-mediated signaling pathway. In flow chamber experiments, S1P reduced platelet adhesion on ECs. In the absence of ECs, platelet activation wasn´t affected either by S1P or TM. Consistently, SphK1-/-, having reduced S1P level, showed decreased endothelial TM expression and increased arterial thrombus formation in vivo. So, TM treatment could rescue these mice. In line, in an all-comer cohort of 74 patients with cardiovascular disease, higher S1P concentrations were associated with lower circulating thrombin concentrations. In conclusion, our study reveals that S1P suppresses thrombus formation through an endothelium- and TM- dependent mechanism. This effect is mediated by S1PR1 and PI3K signaling promoting TM upregulation. These findings suggest a future therapeutic approach to prevent thrombus formation without enhancing the bleeding risk. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Molekulare Medizin | |||||||
| Dokument erstellt am: | 29.07.2026 | |||||||
| Dateien geändert am: | 29.07.2026 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 01.02.2021 | |||||||
| Datum der Promotion: | 24.07.2026 |
