Dokument: Myoglobin expression improves T cell metabolism and antitumor effector function

Titel:	Myoglobin expression improves T cell metabolism and antitumor effector function
Weiterer Titel:	Die Expression von Myoglobin verbessert den Stoffwechsel von T-Zellen und ihre antitumorale Effektorfunktion
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=73952
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20260720-133232-5
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	M.Sc. Otto, Julia [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 5,07 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 15.07.2026 / geändert 15.07.2026
Beitragende:	Lang, Philipp [Gutachter] Prof. Dr. Drexler, Ingo [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Die Tumormikroumgebung (TME) ist häufig hypoxisch und durch einen Mangel an Nährstoffen, einschließlich eines Glukosemangels, gekennzeichnet. Da Effektor-T-Zellen einen hohen Energiebedarf haben, kann der Tumorstoffwechsel zur Funktionsstörung und Erschöpfung der T-Zellen beitragen. Die Überwindung hypoxischer Bedingungen und die Verbesserung der antitumoralen Effektor-Funktion von T-Zellen stellen eine zentrale Herausforderung bei der Behandlung solider Tumoren dar. In der vorliegenden Studie untersuchen wir, ob die intrazelluläre Sauerstoffverfügbarkeit die metabolische Fitness und die Effektor-Funktionen von T-Zellen in soliden Tumoren verbessern kann. Wir zeigen, dass die Überexpression von Myoglobin (Mb) in T-Zellen nicht nur die oxidative Phosphorylierung (OXPHOS) ankurbelt, sondern auch die glykolytische Aktivität und die Metaboliten des Tricarbonsäurezyklus (TCA) erhöht, was zu erhöhten Adenosintriphosphat (ATP)-Spiegeln führt. Diese metabolische Umprogrammierung geht mit einer strukturellen Umgestaltung der Mitochondrien einher, einschließlich verlängerter und dichterer Cristae, was auf eine gesteigerte Stoffwechselkapazität hindeutet. Die Mb-Expression unterstützt zudem die Differenzierung in Effektor-T-Zellen, steigert die Proliferation und reduziert in vitro die Expression des Hypoxie-induzierten Faktors (HIF)-1α, eines zentralen Transkriptionsfaktors, der hypoxische Response-Elemente (HRE) reguliert. Zudem weisen Mb-exprimierende T-Zellen einen abgeschwächten Erschöpfungsphänotyp auf und scheinen eine verlängerte Überlebensdauer sowie Homöostase zu zeigen, wodurch sich ihr Antitumorpotenzial in vivo verbessert. Interessanterweise zeigen Mb-exprimierende T-Zellen trotz der höheren Sauerstoffverfügbarkeit eine erhöhte Fähigkeit zum Abfangen reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), wodurch das Redoxgleichgewicht aufrechterhalten und die Effektor-Funktion unterstützt wird, ohne das Überleben zu beeinträchtigen. Wir zeigen ferner, dass die Mb-Expression die Produktion von Effektorzytokinen wie Interferon (IFN)-γ, Tumornekrosefaktor (TNF)-α und Granzym (Gzm) B erhöht, was sowohl in vitro als auch in vivo zu einer verstärkten Zytotoxizität gegenüber Tumorzellen führt. Die adoptive Übertragung von Mb-überexprimierenden zytotoxischen T-Zellen in syngene Tumormodelle führte zu einer signifikanten Verringerung des Tumorwachstums und verbesserte die T-Zell-Infiltration sowie die Persistenz der T-Zellen. Diese Effekte wurden in zwei verschiedenen Tumormodellen und bei reduzierter T-Zell-Zahl beobachtet, was das translationale Potenzial für adoptive T-Zell-Therapien unterstreicht. Darüber hinaus verändert die Mb-Expression auch das tumorale Mikromilieu (TME), indem sie Marker der epithelial-mesenchymalen Transition (EMT) reduziert, was auf eine mögliche Rolle bei der Eindämmung des metastatischen Fortschreitens hindeutet. Während Mb die Expression von mit der Erschöpfung assoziierten Transkriptionsfaktoren wie dem Thymozyten-Selektions-assoziierten HMG-Box-Gen (TOX) reduzierte, war die Expression der Oberflächenmarker „Programmed cell death protein 1“ (PD-1) und „T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3“ (Tim-3) in vivo unerwarteterweise signifikant erhöht. Daher wurden Mb-exprimierende T-Zellen mit einer PD-1-Checkpoint-Hemmung kombiniert, was zu einer signifikanten Verringerung des Tumorwachstums führte. Insgesamt deuten unsere Daten darauf hin, dass die Mb-Expression unter hypoxischen Bedingungen die metabolische Resilienz, die Effektordifferenzierung und die antitumorale Effektor-Funktion fördert und somit eine vielversprechende Strategie zur Verbesserung von T-Zell-basierten Immuntherapien darstellt. The tumor microenvironment (TME) is frequently hypoxic and characterized by a scarcity of nutritional resources including a shortage of glucose. As effector T cells have high energy demands, tumor metabolism can contribute to T cell dysfunction and exhaustion. Overcoming hypoxic conditions and improving the antitumor effector function of T cells represents a key challenge in the treatment of solid tumors. In the present study, we investigate whether intracellular oxygen availability can improve metabolic fitness and effector functions of T cells in solid tumors. We demonstrate that Myoglobin (Mb) overexpression in T cells not only boost oxidative phosphorylation (OXPHOS), but also increases the glycolytic activity and tricarboxylic acid (TCA) metabolites, resulting in elevated adenosine triphosphate (ATP) levels. This metabolic reprogramming is accompanied by structural remodelling of the mitochondria, including elongated and denser cristae and therefore indicating enhanced metabolic capacity. Mb expression further supports the differentiation in effector T cells, increases proliferation and reduces the expression of hypoxia induced factor (HIF)-1α, a key transcriptional factor regulating hypoxic response elements (HRE), in vitro. Additionally, Mb-expressing T cells exhibit a reduced exhaustive phenotype and appear to display prolonged survival and homeostasis, thereby improving their antitumor potential in vivo. Interestingly, despite the higher oxygen availability, Mb-expressing T cells show increased reactive oxygen species (ROS) scavenging capacity, maintaining redox balance and supporting effector function without compromising survival. We further demonstrate that Mb expression increases the production of effector cytokines, such as Interferon (IFN)-γ, Tumor necrosis factor (TNF)-α and Granzyme (Gzm) B, leading to an enhanced cytotoxicity against tumor cells both in vitro and in vivo. Adoptive transfer of Mb-overexpressing cytotoxic T cells into syngeneic tumor models significantly reduced the tumor growth and improved the T cell infiltration and persistence. These effects were observed in two different tumor models and with reduced T cell numbers, highlighting the translational potential for adoptive T cell therapies. Further, Mb-expression also remodels the TME by reducing epithelial-mesenchymal transition (EMT)-associated marker, suggesting a potential role in limiting metastatic progression. While Mb reduced exhaustion-associated transcription factors such as thymocyte selection-associated HMG box (TOX), the expression of the surface markers Programmed cell death protein 1 (PD-1) and T-cell immunoglobulin and mucin-domain containing-3 (Tim-3) was unexpectedly significantly increased in vivo. Therefore, Mb-expressing T cells were combined with PD-1 checkpoint inhibition, resulting in a significant reduction in tumor growth. All in all, our data suggest that Mb-expression promotes metabolic resilience, effector differentiation and antitumor effector function under hypoxic conditions and providing therefore a promising strategy for improvement of T cell-based immunotherapies.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	20.07.2026
Dateien geändert am:	20.07.2026
Promotionsantrag am:	21.01.2026
Datum der Promotion:	27.05.2026