Dokument: Identifikation potentiell tumorprädisponierender struktureller Varianten in der Keimbahn von an Krebs erkrankten Kindern

Titel:	Identifikation potentiell tumorprädisponierender struktureller Varianten in der Keimbahn von an Krebs erkrankten Kindern
Weiterer Titel:	Identification of Structural Variants in the Germline of Children with Cancer That May Predispose Them to Tumors
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=73830
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20260715-152120-7
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Jung, Marie Chantal [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 5,10 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 06.07.2026 / geändert 06.07.2026
Beitragende:	Prof. Dr. Borkhardt, Arndt [Gutachter] Prof. Dr. Marschall, Tobias [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Krebserkrankungen zählen zu den häufigsten Todesursachen im Kindesalter. Während bei Erwachsenen Faktoren des allgemeinen Lebensstils wesentlich zur Tumorentstehung beitragen, spielen sie bei Kindern eine deutlich geringere Rolle. Frühere Studien zeigten bei 5–10% der pädiatrischen Patient*innen eine pathogene oder wahrscheinlich pathogene Keimbahnveränderung auf Einzelnukleotid-Ebene. Die Bedeutung von strukturellen Varianten (SVs) in diesem Kontext blieb bisher unklar. In dieser Arbeit wurde mittels Optischer-Gesamt-Genomkartierung das Genom von 29 an Krebs erkrankten Kindern mit auffälligem klinischen Phänotyp oder auffälliger Anamnese, je-doch ohne nachweisbare pathogene Einzelnukleotidvariante (SNV) oder Insertion/Deletion von <50 bp Länge (indel) untersucht. Soweit möglich, wurden auch Elternproben analysiert. Insgesamt wurden 67 Proben (7 Einzel-Analysen, 6 Duo-Analysen, 16 Trio-Analysen) ausgewertet, SVs mittels Polymerasekettenreaktion (PCR) und Einzelnukleotidpolymorphismen-Array (SNP-Array) validiert und Genexpressionsanalysen durchgeführt. Es wurden 1534 SVs identifiziert (im Mittel 53 ± 21,8 SVs pro Fall): 60,5% Deletionen, 35,4% Insertionen, 3,8% Duplikationen und 2 Inversionen. 90,9% waren heterozygote Varianten und 4 de novo entstanden. Die Mehrheit war intergenisch (54,2%) oder intronisch (19,7%) lokalisiert. 26,0% überlappten potentiell mit kodierenden Exonen. 13 SVs betrafen bekannte Krebsprädispositionsgene (KPG), ohne als pathogen eingestuft zu werden. Bei einem Kind mit atypischem teratoiden/rhabdoiden Tumor (ATRT) und Fußmalformationen, passend zum klinischen Phänotyp des Rubinstein-Taybi-Syndroms, wurde eine Insertion im zweiten Intron des CREBBP-Gens identifiziert. Diese wurde nach weiterführenden Untersuchungen als wahrscheinlich benigne eingeschätzt. Darüber hinaus wurden einige interessante SVs in Kandidatengenen detektiert, die potentiell neuen KPGs entsprechen. Dazu zählen eine Deletion im MSR1-Gen im Genom von zwei Schwestern mit einem Astrozytom bzw. Hodgkin-Lymphom, eine Deletion eines DKK1-Enhan-cers bei einer Patientin, die an einem SHH-aktivierten Medulloblastom erkrankt war, sowie eine SPRED1-Enhancer-Deletion bei einem Kind mit Optikusgliom und Café-au-lait-Flecken. Dieses Projekt erweitert das Untersuchungsspektrum der prädisponierenden genetischen Keimbahnveränderungen um strukturelle Veränderungen und trägt somit zum Verständnis der genetischen Grundlage von Krebserkrankungen bei. Es wurden neue potentielle KPGs detektiert. Dies hat Relevanz für die zukünftige Diagnostik und Therapie von Krebserkrankungen im Kindes- und Jugendalter. Cancer is one of the most common causes of death in children. While environmental factors play a significant role in the development of tumors in adults, their role is less significant in children. Previous studies have shown that 5–10% of pediatric patients have a pathogenic or likely pathogenic germline mutation at the single nucleotide level. The significance of structural variants (SVs) in this context has remained unclear. In this study, the genomes of 29 children with cancer and a striking clinical phenotype or medical history, but without detectable pathogenic single nucleotide variants (SNVs) or insertions/deletions (<50 bp in length, indels), were examined using Whole Genome Optical Mapping. Where possible, parental samples were also analyzed. A total of 67 samples (7 single, 6 duo and 16 trio analyses) were evaluated, SVs were validated using PCR and single nucleotide polymorphism arrays (SNP arrays), and gene expression analyses were performed. A total of 1534 SVs were identified (an average of 53 ± 21.8 SVs per case): 60.5% deletions, 35.4% insertions, 3.8% duplications, and 2 inversions. 90.9% were heterozygous variants and 4 were de novo. The majority were located intergenically (54.2%) or intronically (19.7%). 26.0% potentially overlapped with coding exons. 13 SVs affected known cancer predisposition genes (CPGs) without being classified as pathogenic. In a child with atypical teratoid/rhabdoid tumor (ATRT) and foot malformations consistent with the clinical phenotype of Rubinstein-Taybi syndrome, an insertion was identified in the second intron of the CREBBP gene. Following further investigation, this was assessed as likely to be benign. In addition, some interesting SVs were detected in candidate genes that potentially correspond to new CPGs. These include a deletion in the MSR1 gene in two sisters with astrocytoma and Hodgkin's lymphoma, a deletion of an enhancer of the Wnt inhibitor DKK1 in a patient with SHH-activated medulloblastoma, and a SPRED1 enhancer deletion in a child with optic glioma and café-au-lait spots. This project expands the range of investigations into predisposing genetic germline mutations to include structural variants, thereby contributing to our understanding of the genetic basis of cancer. New potential CPGs have been detected. This is relevant for the future diagnosis and treatment of cancer in children.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	15.07.2026
Dateien geändert am:	15.07.2026
Promotionsantrag am:	16.12.2025
Datum der Promotion:	02.07.2026