Dokument: Der Einfluss von Hyperglykämie und die zugrundeliegenden Mechanismen bei der Levosimendan-induzierten Postkonditionierung

Titel:	Der Einfluss von Hyperglykämie und die zugrundeliegenden Mechanismen bei der Levosimendan-induzierten Postkonditionierung
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=73789
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20260713-140241-4
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Yüksel, Birce [Autor]
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Beitragende:	PD Dr. med. Ströthoff, Martin [Gutachter] Prof. Dr. Dr. med. Heinen, André [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Herz-Kreislauferkrankungen zählen weltweit zu den führenden Todesursachen und sind in Deutschland für ein Drittel aller Todesfälle verantwortlich. Ein akuter Myokardinfarkt entsteht über eine Minderperfusion sowie Sauerstoffmangel des Myokards. Hierbei ist die therapeutische Methode der Wahl die perkutane koronare Intervention (PCI). Das Therapieziel ist die schnellstmögliche und vollständige Reperfusion der bereits ischämischen Areale. Paradoxerweise führt jene Reperfusion zu einer zusätzlichen irreversiblen myokardialen Gewebeschädigung. Basierend auf diesen Erkenntnissen wurden verschiedene kardioprotektive Strategien entwickelt, die den Ischämie-Reperfusionsschaden (I/R-Schaden) minimieren sollen. Konditionierungsstrategien wie die ischämische Postkonditionierung (PoC) und die pharmakologische Konditionierung sind im Tiermodell eine effektive Methode gegen den I/R-Schaden. Allerdings ist die Translation in den klinischen Alltag erschwert. Möglicherweise tragen Komorbiditäten wie Diabetes mellitus und akute Hyperglykämie (HG) dazu bei diese Herausforderung zu erklären. Der Kalzium-Sensitizer Levosimendan, führte in PoC-Studien unter Normoglykämie über eine Inhibierung der mitochondrialen Permeabilitätstransitionspore (mPTP) zur Kardioprotektion. In dieser experimentellen Arbeit wurde der Einfluss der akuten HG auf die ischämische PoC mit Levosimendan im Zusammenhang mit der mPTP untersucht. Insbesondere wurde untersucht, ob die Levosimendan-induzierte Postkonditionierung unter akuter HG mittels Blockade der mPTP wiederhergestellt werden. Die Experimente wurden an isolierten männlichen Wistar-Rattenherzen durchgeführt. Die Herzen wurden mit dem modifizierten Krebs-Henseleit-Puffer (KHP) retrograd über die Aorta an der Langendorff-Anlage perfundiert. Alle Herzen durchliefen eine 33-minütige globale Ischämie- und eine 60-minütige Reperfusionsphase. Die akute HG wurde mit einer Gesamtkonzentration von 22 mmol/l Glukose am Herzen induziert. Mittels der Triphenyltetrazoliumchlorid- Färbung (TTC-Färbung) erfolgte postexperimentell die Bestimmung der Infarktgrößen. Die Versuchstiere wurden in vier Gruppen randomisiert (n = 5). Alle Substanzen wurden als PoC in den ersten 10 Minuten der Reperfusionsphase verabreicht. Die Kontrollgruppe (Con) erhielt KHP als Vehikellösung. Levosimendan wurde in einer Konzentration von 0,3 μM allein oder in Kombination mit dem mPTP-Blocker Cyclosporin A (CsA) appliziert. Um einen Effekt von CsA auf die Infarktgrößen auszuschließen, wurde der Blocker zudem in einer Gruppe allein eingesetzt. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die kardioprotektiven Effekte von Levosimendan in einer Konzentration von 0,3 μM unter akuter HG vollständig aufgehoben werden. Der mPTP-Blocker allein hat keinen Einfluss auf die Infarktgröße (CsA: 50±10; ns vs. Con). Durch die Kombination von Lev und CsA (Lev±CsA) kann jedoch auch unter akuter Hyperglykämie eine signifikante Infarktarealreduktion erzielt werden (Lev0.3+CsA: 35±4; P<0,05 vs. Lev0.3). Die vorliegende Arbeit zeigt, dass die Kombination von Levosimendan und Cyclosporin A den Verlust der Kardioprotektion unter HG wiederherstellt. Cyclosporin A kann allein über die Hemmung der mPTP unter HG keine Infarktgrößenreduktion auslösen. Cardiovascular diseases are among the leading causes of death worldwide and are responsible for a third of all deaths in Germany. An acute myocardial infarction is caused by reduced perfusion and a lack of oxygen in the myocardium. The therapeutic method of choice here is percutaneous coronary intervention (PCI). The therapeutic goal is the fastest possible and most complete reperfusion of the already ischaemic areas. Paradoxically, this reperfusion leads to additional irreversible myocardial tissue damage. Based on these findings, various cardioprotective strategies have been developed to prevent and minimise ischaemia-reperfusion (I/R) damage. Conditioning strategies such as ischaemic postconditioning (PoC) and pharmacological conditioning are an effective method against I/R damage in experiments. However, translation into clinical practice is difficult. Comorbidities such as diabetes mellitus and acute hyperglycaemia (HG) may help to explain this challenge. In PoC studies under normoglycaemia, the calcium sensitiser levosimendan led to cardioprotection via inhibition of the mitochondrial permeability transition pore (mPTP). In this experimental work, the influence of acute HG on ischaemic PoC with levosimendan was investigated in context with the mPTP. In particular, it was tested whether the levosimendan-induced postconditioning under acute HG can be restored by blocking the mPTP. The experiments were performed on isolated male Wistar rat hearts. The hearts were perfused retrogradely with the modified Krebs-Henseleit buffer (KHP) via the aorta at the Langendorff system. All hearts underwent a 33-minute global ischaemia period and a 60-minute reperfusion period. Acute HG was induced with a total cardiac glucose concentration of 22 mmol/l. The infarct sizes were determined post-experimentally using triphenyltetrazolium chloride (TTC) staining. The test animals were randomised into four groups (n = 5). All substances were administered as PoC in the first 10 minutes of the reperfusion phase. The control group (Con) received KHP as a vehicle solution. Levosimendan was administered at a concentration of 0.3 μM alone or in combination with the mPTP blocker cyclosporine A (CsA). To exclude an effect of CsA on infarct sizes, the blocker was also used alone in one group. Our results show that the cardioprotective effects of levosimendan at a concentration of 0.3 μM are completely abolished under acute HG. The mPTP blocker alone has no effect on infarct size (CsA: 50±10; ns vs. Con). However, the combination of Lev and CsA 0.2 (Lev±CsA) can achieve a significant infarct area reduction even under acute hyperglycaemia (Lev0.3+CsA: 35±4; P<0.05 vs. Lev0.3). The present study shows that the combination of levosimendan and cyclosporin A restores the loss of cardioprotection under HG. Cyclosporin A alone cannot reduce infarct size by inhibiting mPTP under HG.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	13.07.2026
Dateien geändert am:	13.07.2026
Promotionsantrag am:	27.01.2026
Datum der Promotion:	23.06.2026