Dokument: The role of the bioactive lipid mediator sphingosine-1-phosphate in aortic aneurysm formation

Titel:	The role of the bioactive lipid mediator sphingosine-1-phosphate in aortic aneurysm formation
Weiterer Titel:	Die Rolle des bioaktiven Lipidmediators Sphingosin-1-phosphat bei der Bildung von Aortenaneurysmen
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=73788
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20260706-170134-5
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Schröder, Nathalie Hannelore [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 18,89 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 02.07.2026 / geändert 02.07.2026
Beitragende:	Prof. Dr. Levkau, Bodo [Gutachter] Prof. Dr. Schelzig, Hubert [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Sphingosine-1-phosphate (S1P) is a bioactive sphingolipid that regulates cardiovascular functions through five G protein-coupled receptors (S1PR1-5). This study investigated the role of S1P/S1PR signalling in aortic aneurysm pathophysiology using murine aneurysm models, primary vascular smooth muscle cells (VSMCs), and human aneurysm samples. Pharmacological elevation of S1P levels in Angiotensin II-infused mice increased rupture-associated mortality, aggravated aortic dissections, reduced contractile VSMC marker expression, and enhanced vascular hyperreactivity. Mechanistically, S1P regulated VSMC contractile gene expression in a receptor-dependent manner: acute S1PR2 activation promoted contractile markers, whereas tonic activation of S1PR1 and especially S1PR3 contributed to their downregulation. In vivo, S1PR3 deficiency protected against rupture-associated mortality, preserved the contractile VSMC phenotype, and reduced vascular responsiveness, while S1PR2 deficiency showed no protective effect. S1PR3 also mediated enhanced Ang II-induced calcium signalling and myosin light chain phosphorylation under elevated S1P conditions. In contrast, treatment with the S1PR modulator FTY720 did not protect against aneurysm formation or rupture. Translational sphingolipidomic analyses revealed elevated S1P levels in plasma and aortic tissue from patients with aortic aneurysms, with plasma S1P emerging as a potential discriminatory marker. Moreover, S1PR1-3 expression was increased in aneurysmal aortic tissue. Together, these findings identify elevated S1P/S1PR3 signalling as a driver of vascular dysfunction, loss of contractile VSMC identity, and aneurysm instability, suggesting S1P/S1PR3 as a potential therapeutic target for aneurysm stabilization. Sphingosin-1-phosphat (S1P) ist ein bioaktives Sphingolipid, das kardiovaskuläre Funktionen über fünf G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (S1PR1-5) reguliert. Diese Studie untersuchte die Rolle der S1P/S1PR-Signalübertragung in der Pathophysiologie von Aortenaneurysmen unter Verwendung muriner Aneurysmamodelle, primärer vaskulärer glatter Muskelzellen (VSMCs) und humaner Aneurysmaproben. Die pharmakologische Erhöhung der S1P-Spiegel in Angiotensin-II-infundierten Mäusen erhöhte die rupturassoziierte Mortalität, verschlimmerte Aortendissektionen, reduzierte die Expression kontraktiler VSMC-Marker und verstärkte die vaskuläre Hyperreaktivität. Mechanistisch regulierte S1P die kontraktile Genexpression von VSMCs rezeptorabhängig: Die akute Aktivierung von S1PR2 förderte kontraktile Marker, während die tonische Aktivierung von S1PR1 und insbesondere S1PR3 zu deren Herunterregulation beitrug. In vivo schützte eine S1PR3-Defizienz vor rupturassoziierter Mortalität, erhielt den kontraktilen VSMC-Phänotyp und reduzierte die vaskuläre Reaktionsfähigkeit, während eine S1PR2-Defizienz keinen schützenden Effekt zeigte.S1PR3 vermittelte unter erhöhten S1P-Bedingungen zudem eine verstärkte Ang-II-induzierte Calcium-Signalübertragung und Myosin-Leichtketten-Phosphorylierung. Im Gegensatz dazu schützte die Behandlung mit dem S1PR-Modulator FTY720 weder vor der Bildung von Aneurysmen noch vor deren Ruptur. Translationale sphingolipidomische Analysen zeigten erhöhte S1P-Spiegel im Plasma und im Aortengewebe von Patienten mit Aortenaneurysmen, wobei Plasma-S1P als potenzieller diskriminierender Marker hervortrat. Darüber hinaus war die Expression von S1PR1-3 im aneurysmatischen Aortengewebe erhöht. Zusammen identifizieren diese Ergebnisse eine erhöhte S1P/S1PR3-Signalübertragung als Treiber vaskulärer Dysfunktion, des Verlusts der kontraktilen VSMC-Identität und der Aneurysmainstabilität und deuten darauf hin, dass S1P/S1PR3 ein potenzielles therapeutisches Ziel zur Stabilisierung von Aneurysmen darstellt.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	06.07.2026
Dateien geändert am:	06.07.2026
Promotionsantrag am:	21.10.2025
Datum der Promotion:	01.07.2026