Dokument: Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Enalapril in ACE Inhibitor Naïve Children with Heart Failure

Titel:	Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Enalapril in ACE Inhibitor Naïve Children with Heart Failure
Weiterer Titel:	Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Enalapril in Kindern mit Herzinsuffizienz ohne ACE-Hemmer Vorbehandlung
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=73766
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20260706-163826-0
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Steichert, Melina Theresa Christina [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 6,07 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 30.06.2026 / geändert 30.06.2026
Beitragende:	Prof. Dr. Läer, Stephanie [Gutachter] Prof. Dr. Hempel, Georg [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Die Therapie der pädiatrischen Herzinsuffizienz mit Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmern ist weit verbreitet, basiert jedoch hauptsächlich auf der Extrapolation von Erkenntnissen, die bei Erwachsenen gewonnen wurden. Im Rahmen des europäischen Projekts „Labeling of Enalapril from Neonates up to Adolescents” (LENA) wurden altersgerechte, orodispersible Minitabletten mit Enalapril entwickelt und klinisch evaluiert, sodass sie 2023 für Kinder mit Herzinsuffizienz ab der Geburt zugelassen wurden. Die erwartete Zunahme der Anwendung von Enalapril bei sehr jungen und ACE-Hemmer naïven Kindern mit Herzinsuffizienz verstärkt die Notwendigkeit, die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Enalapril sowie den Einfluss von alters- und krankheitsbedingten Unterschieden auf diese zu untersuchen. Zu diesem Zweck wurden Daten von ACE-Hemmer naïven Kindern mit Herzinsuffizienz aus den LENA-Studien modellunabhängig und modellabhängig analysiert. Zunächst wurde ein kombiniertes pharmakokinetisches Populationsmodell für Enalapril und seinen aktiven Metaboliten Enalaprilat entwickelt. Die populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass die Clearance von Enalaprilat mit zunehmendem Alter zunimmt und mit steigendem Serumkreatinin abnimmt. Außerdem nimmt das Verteilungsvolumen von Enalaprilat mit steigendem Ross-Score, einem Maß für den Schweregrad der Herzinsuffizienz, ab. Um die klinische Relevanz des Gewichts und der identifizierten Kovariaten zu bewerten, wurden Simulationen durchgeführt. Dabei wurde der Ross-Score als klinisch relevante Kovariate für die erste Dosis von Enalapril identifiziert. Darüber hinaus waren Alter, Gewicht und Nierenfunktion klinisch relevante Kovariaten sowohl für die erste Dosis als auch für die Steady-State-Dosis von Enalapril. Als Zweites wurde eine systematische Literaturrecherche durchgeführt und Daten zur Plasma-Renin-Aktivität aus den LENA-Studien ausgewertet, um den Einfluss von Alter, Herzinsuffizienz und ACE-Hemmer-Behandlung auf den pharmakodynamischen Parameter Plasma-Renin-Aktivität zu beurteilen. Aus den Literaturdaten ging ein altersbedingter Rückgang der Plasma-Renin-Aktivität bei gesunden Kindern hervor, wobei die Werte bei Neugeborenen bis zu siebenmal höher waren als bei älteren Kindern. Im Vergleich zu gesunden Gleichaltrigen wiesen Kinder mit Herzinsuffizienz unter sechs Monaten eine drei- bis viermal höhere Plasma-Renin-Aktivität auf. Darüber hinaus hatten Kinder mit symptomatischer Herzinsuffizienz vor der Behandlung mit Enalapril eine signifikant höhere Plasma-Renin-Aktivität als Kinder mit asymptomatischer Herzinsuffizienz. Nach wiederholter Verabreichung von Enalapril stieg die Plasma-Renin-Aktivität bei Kindern mit Herzinsuffizienz signifikant um den Faktor 4,5 an. Als Drittes wurde ein pharmakokinetisches/pharmakodynamisches Populationsmodell für gesunde Erwachsene und ein pharmakodynamisches Populationsmodell für Kinder mit Herzinsuffizienz entwickelt, um die Wirkung von Enalaprilat auf das Verhältnis von Angiotensin II zu Angiotensin I zu beschreiben. Vor der ersten Dosis von Enalapril zeigte sich bei Kindern mit Herzinsuffizienz ein höheres Verhältnis von Angiotensin II zu Angiotensin I als bei gesunden Erwachsenen. Außerdem war die Populationsschätzung der halbmaximalen Hemmkonzentration bei Kindern mit Herzinsuffizienz niedriger als bei gesunden Erwachsenen, was darauf hindeutet, dass Kinder mit Herzinsuffizienz möglicherweise empfindlicher auf Enalaprilat reagieren als gesunde Erwachsene. Angesichts der Veränderung des Verhältnisses von Angiotensin II zu Angiotensin I kann angenommen werden, dass mit der verabreichten Dosis von Enalapril bei Kindern mit Herzinsuffizienz eine wirksame ACE-Hemmung erreicht wurde. The therapy of paediatric heart failure with angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors is widespread, although it is primarily based on the extrapolation of findings obtained in adults. In the context of the European project ‘Labeling of Enalapril from Neonates up to Adolescents’ (LENA), age-appropriate, orodispersible minitablets with enalapril were developed and clinically evaluated, which resulted in their approval in 2023 for children with heart failure from birth. The expected increase in the use of enalapril in very young and ACE inhibitor naïve children with heart failure reinforces the need to investigate the pharmacokinetics and pharmacodynamics of enalapril as well as the influence of age- and disease-related differences on these. To this end, data from ACE inhibitor naïve children with heart failure from the LENA studies were analysed in a model-independent and model-dependent manner. Firstly, a combined population pharmacokinetic model was developed for enalapril and its active metabolite enalaprilat. Population pharmacokinetic analysis revealed that the clearance of enalaprilat increases with increasing age and decreases with increasing serum creatinine. In addition, the volume of distribution of enalaprilat decreases with increasing Ross score, a measure of the severity of heart failure. To assess the clinical relevance of weight and the identified covariates, simulations were performed. Thereby, the Ross score was identified as a clinically relevant covariate for the first dose of enalapril. Furthermore, age, weight, and renal function were clinically relevant covariates for both the first dose and the steady state dose of enalapril. Secondly, a systematic literature review was conducted and data on plasma renin activity from the LENA studies were evaluated to assess the influence of age, heart failure, and ACE inhibitor treatment on the pharmacodynamic parameter plasma renin activity. An age-related decline in plasma renin activity in healthy children was apparent from the literature data, with levels in neonates up to seven times higher than in older children. Compared with healthy peers, children with heart failure younger than six months had three to four times higher plasma renin activity. In addition, children with symptomatic heart failure had a significantly higher plasma renin activity than children with asymptomatic heart failure prior to treatment with enalapril. After repeated administration of enalapril, plasma renin activity increased significantly by a factor of 4.5 in children with heart failure. Thirdly, a population pharmacokinetic/pharmacodynamic model for healthy adults and a population pharmacodynamic model for children with heart failure were developed to describe the effect of enalaprilat on the angiotensin II/angiotensin I ratio. Prior to the first dose of enalapril, children with heart failure had a higher angiotensin II/angiotensin I ratio than healthy adults. Moreover, the population estimate of the half-maximal inhibitory concentration was lower in children with heart failure than in healthy adults, suggesting that children with heart failure may be more sensitive to enalaprilat than healthy adults. In view of the change in the angiotensin II/angiotensin I ratio, it can be assumed that effective ACE inhibition was achieved with the administered dose of enalapril in children with heart failure.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Klinische Pharmazie und Pharmakotherapie
Dokument erstellt am:	06.07.2026
Dateien geändert am:	06.07.2026
Promotionsantrag am:	13.01.2026
Datum der Promotion:	20.04.2026