Dokument: The Interactions of Lymphotoxin β with ADAM Proteases and Lymphotoxin α

Titel:	The Interactions of Lymphotoxin β with ADAM Proteases and Lymphotoxin α
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=73691
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20260713-163934-5
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Pieper, Stephan [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,79 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 24.06.2026 / geändert 24.06.2026
Beitragende:	Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Scheller, Jürgen [Gutachter] Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Scheu, Stefanie [Gutachter]
Stichwörter:	TNFα, Lymphotoxin β, Lymphotoxin α, ADAM Proteases
Dokumententyp (erweitert):	Dissertation
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Zytokine sind eine vielfältige Gruppe regulatorischer Proteine. Sie beeinflussen die zelluläre Kommunikation, Entzündungsprozesse, Zellproliferation sowie -differenzierung. Die Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)/ Tumor-Nekrose-Faktor-Rezeptor (TNFR)-Superfamilie besteht aus 19 Zytokinen und 29 Rezeptoren, die wichtige Regulatoren des Immunsystems sind. Eine Fehlregulierung dieser Superfamilie trägt zu genetischen, autoimmunen und onkologischen Krankheiten bei. Biologika, die auf die TNF/TNFRSF wirken, waren ein Meilenstein in der Behandlung schwerer Krankheiten und erforderten ein detailliertes Verständnis der betreffenden Zytokine und Prozesse. Um das therapeutische Potential der TNF/TNFRSF weiterzuentwickeln, konzentriert sich diese Arbeit auf die Charakterisierung drei spezifischer Aspekte der Lymphotoxine α und β, die zwei zentrale Mitglieder der TNF/TNFRSF sind. Zunächst wurde die Aminosäuresequenz des murinen LTβ (mLTβ) identifiziert, die die Überführung von membrangebundenem in gelöstes mLTβ ermöglicht. Ein möglicher zugrundeliegender Mechanismus, die Interaktion mit A Desintegrin A Metalloproteinase (ADAM)-Proteasen (Shedding), wurde dabei gesondert untersucht. Außerdem wurde festgestellt, dass vier Aminosäuren (R53, R54, V55 und K57) aufgrund ihrer Ladungseigenschaften innerhalb der Sequenz besonders relevant für den Prozess sind. Positive Ladung der Aminosäuren begünstigte die Freisetzung, während negative Ladung den Prozess inhibiert. Valin, an Position 55, wurde als wichtiger Faktor identifiziert, aber auch die Nähe der Interaktionsstellestelle zur Zellmembran kann ein entscheidender Faktor sein. Darüber hinaus wurde das induzierte und konstitutive Shedding von mLTβ differenziert betrachtet. Dabei zeigte sich, dass die zwei Proteasen, ADAM10 und ADAM17, eine entscheidende Rolle unter verschiedenen Bedingungen einnehmen könnten. ADAM10 ist dabei vermutlich wesentlich für das Shedding von mLTβ innerhalb von 24 Stunden unter konstitutiven Bedingungen, während ADAM17 mLTβ mutmaßlich innerhalb von 2 Stunden nach der Stimulation von der Zellmembran ablöst. Zuletzt wurde der Einfluss von LTβ auf die Synthese von LTα untersucht. mLTβ scheint die Expression von mLTα zu stimulieren und somit zur Dynamik der TNF/TNFRSF beizutragen. Zusammenfassend beleuchtet diese Arbeit die extrazelluläre Freisetzung von LTβ und den Einfluss das Zytokinnetzwerk. Die Ergebnisse tragen dabei zur Weiterentwicklung therapeutischer Strategien zur Behandlung TNF/TNFRSF-assoziierter Erkrankungen bei. Cytokines are a diverse group of regulatory proteins. They mediate cellular communication and affect cell proliferation as well as differentiation. The Tumor Necrosis Factor (TNF)/ Tumor Necrosis Factor Receptor (TNFR) Superfamily consists of 19 cytokines and 29 corresponding receptors, which are important regulators of the immune system. Dysregulation of this superfamily contributes to genetic, autoimmune, and oncological diseases. Biologicals (antagonistic monoclonal antibodies) addressing the TNF/TNFRSF were a milestone in the treatment of severe diseases and demanded a detailed understanding of the regarding cytokines and processes. To further develop the therapeutic potential of the TNF/TNFRSF this work aims to characterize three specific aspects of the lymphotoxins α and β, two key members of the TNF/TNFRSF. Firstly, the amino acid sequence of murine LTβ (mLTβ) that enables the conversion of the membrane-bound to a soluble cytokine was identified. A potential underlying mechanism, the interaction with A Desintegrin A Metalloproteinase (ADAM) proteases (shedding) was examined more closely. Furthermore, charge properties of four amino acids (R53, R54, V55, and K57) within the sequence were found to be particularly relevant in the process. Positive charge of amino acids increased the transfer of extracellular domains, while negative charge attenuated it. Valine at position 55 was identified as an important factor. But also, the proximity of the interaction sequence to the cell membrane seems to be a crucial regulatory factor. Secondly, the induced and constitutive shedding of mLTβ was analyzed. Two proteases, ADAM10 and ADAM17, can play a crucial role for transferring membrane-bound mLTβ to its soluble form under different conditions. ADAM10 potentially mediated shedding of LTβ within 24 hours under constitutive conditions, whereas ADAM17 putatively separated mLTβ from the cell membrane within 2 hours after stimulation. Lastly, the study investigated the influence of LTβ on the synthesis of LTα. mLTβ seems to stimulate the expression of mLTα and thereby contributes to the plasticity of TNF/TNFRSF. In conclusion, this work provides further insights into the mechanisms of the extracellular release of LTβ and the impact of LTβ on the dynamic of the TNF/TNFRSF. The results contribute to the further development of therapeutic strategies for the treatment of TNF/TNFRSF-associated diseases.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Bezug:	10.2020-18.12.2025
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Biochemie und Molekularbiologie II
Dokument erstellt am:	13.07.2026
Dateien geändert am:	13.07.2026
Promotionsantrag am:	18.12.2025
Datum der Promotion:	16.06.2026