Dokument: Modeling kidney diseases using Urine-derived renal progenitor cells and their therapeutic potential

Titel:	Modeling kidney diseases using Urine-derived renal progenitor cells and their therapeutic potential
Weiterer Titel:	Modellierung von Nierenerkrankungen mithilfe von aus Urin gewonnenen Nierenvorläuferzellen und deren therapeutisches Potenzial
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=73479
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20260610-084551-4
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Thimm, Chantelle [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 49,05 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 04.06.2026 / geändert 04.06.2026
Beitragende:	Prof. Dr. Adjaye, James [Gutachter] Prof. Dr. Constantin Czekelius [Gutachter] Prof. Schermer, Bernhard [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Kidney diseases such as chronic kidney disease (CKD), acute kidney injury (AKI), kidney stones, renal cell carcinoma, and inherited disorders like autosomal-dominant polycystic kidney disease or Bartter syndrome are common worldwide. CKD affects around 10% of the global population and is closely linked to cardiovascular health. When kidney function declines, waste accumulates in the blood, leading to hypertension. Modeling kidney diseases has long been challenging due to the difficulty of accessing appropriate kidney cells. In this study, multipotent urine- derived renal progenitor cells (UdRPCs) were isolated from healthy donors using a non-invasive method. These cells can be differentiated into renal cell types, such as podocytes and tubular cells. Furthermore, UdRPCs can be reprogrammed into induced pluripotent stem cells (iPSCs), providing a stable and versatile platform to study diseases like CKD, AKI, hypertension and Bartter syndrome. Urine secretome analysis from AKI patients revealed early biomarkers such as ADIPOQ, EGF, and SERPIN3A detectable within 24 hours post-surgery. Furthermore, VEGF and EGFR were found to be reduced during CKD progression in Ghanaian patients, suggesting a role in early injury and a decline in chronic stages. These findings highlight the potential of urine-based, non-invasive biomarker tests for early disease detection and monitoring. Podocytes play a vital role in the kidney’s filtration barrier and are implicated in many renal diseases. In vitro studies showed that UdRPC-derived podocytes respond to angiotensin II (ANG II) and resulting in cytoskeleton disruptions, downregulated expression of specific markers (NPHS1, SYNPO), mimicking disease conditions. The RAAS inhibitor Losartan was able to reverse these changes, restoring cytoskeletal structure, and podocyte specific markers. Furthermore, studies on APOL1-associated kidney disease using partially reprogrammed UdRPC-derived podocytes demonstrated that IFN-γ stimulation induced cytoskeleton changes, increased STAT1 phosphorylation, which resulted in elevated APOL1 expression and pro-inflammatory and fibrotic markers. These effects were mitigated by the JAK1/2 inhibitor- baricitinib. Additionally, UdRPCs were used to generate iPSCs from a patient with Bartter syndrome type 3 (BS3), carrying a homozygous deletion of the CLCNKB gene. This model offers insight into RAAS dysregulation and salt-wasting disorders, including age-related and hypertension-related processes. In vivo, UdRPC transplantation into mice with ischemia-reperfusion injury reduced fibrosis and inflammation, likely via secretion of regenerative factors including IL-10, VEGF, and HGF. Although full renal function was not restored within 21 days, these results highlight the therapeutic potential of UdRPCs. Overall, UdRPCs offer a versatile platform for kidney disease modeling, biomarker discovery, and regenerative therapy development. They bridge basic molecular research and clinical translation, with applications extending to systemic disorders such as hypertension and APOL1-related nephropathies. Future studies should further elucidate their mechanisms and support the development of non-invasive therapies. Nierenerkrankungen wie die chronische Nierenerkrankung (CKD), akute Nierenschädigung (AKI), Nierensteine, das Nierenzellkarzinom sowie genetisch bedingte Erkrankungen wie die autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung oder das Bartter-Syndrom treten weltweit häufig auf. Die CKD betrifft etwa 10 % der Weltbevölkerung und steht in engem Zusammenhang mit der kardiovaskulären Gesundheit. Wenn die Nierenfunktion nachlässt, sammeln sich Stoffwechselabfälle im Blut an, was unter anderem zu Bluthochdruck führen kann. Die Modellierung von Nierenerkrankungen stellte lange Zeit eine Herausforderung dar, da geeignete Nierenzellen nur schwer zugänglich waren. In dieser Studie wurden multipotente, aus Urin gewonnene renale Vorläuferzellen (UdRPCs) mittels einer nicht-invasiven Methode aus dem Urin gesunder Spender isoliert. Diese Zellen können in verschiedene Nierenzelltypen differenziert werden, darunter Podozyten und Tubuluszellen. Darüber hinaus lassen sich UdRPCs zu induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs) reprogrammieren, wodurch eine stabile und vielseitige Plattform zur Erforschung von Erkrankungen wie CKD, AKI, Hypertonie und dem Bartter-Syndrom bereitgestellt wird. Die Analyse des Urin-Sekretoms von AKI-Patienten zeigte frühe Biomarker wie ADIPOQ, EGF und SERPIN3A, die bereits innerhalb von 24 Stunden nach einer Operation nachweisbar waren. Zudem wurden bei ghanaischen CKD-Patienten verringerte Konzentrationen von VEGF und EGFR während des Krankheitsverlaufs festgestellt. Dies deutet darauf hin, dass diese Faktoren bei frühen Nierenschäden eine Rolle spielen und in chronischen Krankheitsstadien abnehmen. Diese Ergebnisse unterstreichen das Potenzial urinbasierter, nicht-invasiver Biomarkertests für die frühzeitige Diagnose und Überwachung von Nierenerkrankungen. Podozyten spielen eine zentrale Rolle in der glomerulären Filtrationsbarriere der Niere und sind an vielen Nierenerkrankungen beteiligt. In vitro zeigte sich, dass aus UdRPCs differenzierte Podozyten auf Angiotensin II (ANG II) reagieren. Dies führte zu Veränderungen des Zytoskeletts sowie zu einer verminderten Expression podozytenspezifischer Marker wie NPHS1 und SYNPO und spiegelte damit krankheitsähnliche Zustände wider. Der RAAS-Inhibitor Losartan konnte diese Veränderungen rückgängig machen und sowohl die Zytoskelettstruktur als auch die Expression der podozytenspezifischen Marker wiederherstellen. Darüber hinaus wurden APOL1-assoziierte Nierenerkrankungen mithilfe von teilweise reprogrammierten, aus UdRPCs gewonnenen Podozyten untersucht. Eine Stimulation mit Interferon-γ (IFN-γ) führte zu Veränderungen des Zytoskeletts, einer erhöhten Phosphorylierung von STAT1 sowie zu einer gesteigerten APOL1-Expression und einer verstärkten Expression proinflammatorischer und fibrotischer Marker. Diese Effekte konnten durch den JAK1/2-Inhibitor Baricitinib deutlich abgeschwächt werden. Zusätzlich wurden UdRPCs genutzt, um iPSCs eines Patienten mit Bartter-Syndrom Typ 3 (BS3) zu erzeugen, der eine homozygote Deletion des CLCNKB-Gens aufwies. Dieses Modell ermöglicht Einblicke in die Dysregulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) sowie in Salzverlust-Erkrankungen und damit verbundene alters- und hypertoniebedingte Prozesse. In vivo führte die Transplantation von UdRPCs in Mäuse mit Ischämie-Reperfusions-Schädigung zu einer Verringerung von Fibrose und Entzündung, vermutlich durch die Freisetzung regenerativer Faktoren wie IL-10, VEGF und HGF. Obwohl die vollständige Wiederherstellung der Nierenfunktion innerhalb von 21 Tagen nicht erreicht wurde, verdeutlichen diese Ergebnisse das therapeutische Potenzial von UdRPCs. Insgesamt stellen UdRPCs eine vielseitige Plattform für die Modellierung von Nierenerkrankungen, die Identifizierung von Biomarkern und die Entwicklung regenerativer Therapien dar. Sie schlagen eine Brücke zwischen molekularer Grundlagenforschung und klinischer Anwendung und bieten darüber hinaus Perspektiven für die Erforschung systemischer Erkrankungen wie Hypertonie und APOL1-assoziierter Nephropathien. Zukünftige Studien sollten die zugrunde liegenden Mechanismen weiter aufklären und die Entwicklung nicht-invasiver Therapieansätze vorantreiben.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	10.06.2026
Dateien geändert am:	10.06.2026
Promotionsantrag am:	19.08.2025
Datum der Promotion:	20.05.2026