Dokument: Totalsynthese Klickbarer Naturstoffderivate und Herstellung von Konjugaten zur Zielgerichteten Anwendung Potenzieller Wirkstoffe

Titel:	Totalsynthese Klickbarer Naturstoffderivate und Herstellung von Konjugaten zur Zielgerichteten Anwendung Potenzieller Wirkstoffe
Weiterer Titel:	Total Synthesis of Clickable Natural Product Derivatives and Manufacturing of Conjugates for Target-Specific Application of Potential Drugs
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=73422
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20260610-093626-9
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Weber, Tim Moritz [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 135,16 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 28.05.2026 / geändert 28.05.2026
Beitragende:	Prof. Dr. Pietruszka, Jörg [Gutachter] Prof. Dr. Frunzke, Julia [Gutachter]
Stichwörter:	Pyocins, Prodigiosin, Natural Product, Total Synthesis, Click Chemistry, Conjugates
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie
Beschreibungen:	Das vergangene Jahrhundert war durch bemerkenswerte wissenschaftliche und technologische Fortschritte geprägt; dennoch steht die moderne Medizin weiterhin vor wachsenden Herausforderungen wie Multiresistenz, Krebs und chronischen Erkrankungen. Diese komplexen Krankheitsbilder verdeutlichen die Grenzen derzeitiger Therapieansätze, die häufig nur unzureichende Selektivität, eingeschränkte Wirkstoffabgabe und begrenzte Kompatibilität mit biologischen Systemen aufweisen. Diese Dissertation adressiert diese Herausforderungen anhand dreier miteinander verknüpfter Forschungsbereiche an der Schnittstelle von Chemie und Biologie: bioorthogonale Chemie, Funktionalisierung von Naturstoffen und Protein-Engineering. Dabei werden Werkzeuge entwickelt, die molekulare Präzision und eine zielgerichtete Anwendung vorantreiben. Kapitel II beschreibt die Entwicklung von TDETA, einem neuen Kupferliganden für die Cu(I)-katalysierte Azid-Alkin-Cycloaddition (CuAAC). Im Gegensatz zu etablierten Liganden, deren Anwendung durch regulatorische Einschränkungen oder variable katalytische Effizienz limitiert ist, kann TDETA über eine sichere, hocheffiziente Syntheseroute hergestellt werden und zeigt über verschiedene Substrate hinweg überlegene Stabilität und Leistungsfähigkeit. Seine Anwendung in CuAAC-vermittelten Biokonjugationen demonstriert eine breite Lösungsmittelkompatibilität sowie regulatorische Unbedenklichkeit und etabliert TDETA damit als vielseitigen „one-fits-all“-Liganden für die bioorthogonale Synthese in der chemischen Biologie und in pharmazeutischen Anwendungen. Kapitel III untersucht die chemische und chemoenzymatische Modifikation von Prodiginenen, einer Familie von Tripyrrol-Alkaloiden mit potenter, jedoch wenig selektiver Bioaktivität. Neu entwickelte Syntheserouten ermöglichten die Einführung von Azidgruppen an allen drei Pyrrolringen von Prodigiosin und erlaubten dadurch die bioorthogonale Konjugation an Targeting-Vektoren, einschließlich der ersten Antikörper-Wirkstoff-Konjugate dieser Substanzklasse. Ergänzende enzymatische Untersuchungen zeigten eine bislang unbekannte Substrattoleranz von Prodiginin-Ligasen und erweiterten damit den Zugang zu Naturstoffderivaten. Die systematische Evaluierung von Modifikationen am A-Ring identifizierte Derivate mit stark erhöhter Zytotoxizität gegenüber cisplatinresistenten Krebszellen und liefert neue Einblicke in Struktur-Wirkungs-Beziehungen sowie Strategien für zielgerichtete Prodiginin-basierte Therapeutika. Kapitel IV konzentriert sich auf das Engineering des Bakteriozins Pyocin S2 (PyoS2) aus Pseudomonas aeruginosa als Trojanisches Pferd für die intrazelluläre Anwendung antimikrobieller oder molekularer Wirkstoffe. Durch die Einführung einer einzelnen Punktmutation (Y640C) und eine ortsspezifische chemische Protein-Funktionalisierung an der Exositstelle des Immunitätsproteins von PyoS2 konnte die immunitätsprotein-vermittelte Resistenz aufgehoben werden, wodurch zuvor resistente klinische Isolate wieder gegenüber der Abtötung durch PyoS2 sensitiv wurden. Gesamtgenomsequenzierungen verknüpften verbleibende Resistenz mit Defekten in der Biosynthese des Common Polysaccharide Antigens und zeigten erstmals ein serotyp-abhängiges Muster der Sensitivität gegenüber S-Typ-Pyocinen. Darüber hinaus transportierte PyoS2, konjugiert mit Maleimid-funktionalisierten Prodiginenen, erfolgreich niedermolekulare Wirkstoffe in P. aeruginosa und etablierte Bakteriozine damit als selektive Transportvektoren, die Gram-negative Membranen überwinden können. Zusammengenommen schaffen diese Studien ein integriertes Konzept, das synthetische Chemie, Enzymologie und Protein-Engineering verbindet, um molekulares Targeting und zelluläre Wirkstoffabgabe zu verbessern. Von der Entwicklung eines sicheren und leistungsstarken CuAAC-Liganden über die modulare Derivatisierung bioaktiver Naturstoffe bis hin zum Engineering von Bakteriozinen als Transportsysteme leistet diese Arbeit einen Beitrag zur Entwicklung präzisionsbasierter Therapeutika gegen schwer behandelbare Erkrankungen, insbesondere multiresistente bakterielle Infektionen. The past century has witnessed remarkable scientific and technological progress, yet modern medicine still faces growing challenges such as multidrug resistance, cancer, and chronic disease. These complex conditions expose the limitations of current therapies, which often lack selectivity, effective delivery, and compatibility with biological systems. This thesis addresses these issues through three interconnected areas at the interface of chemistry and biology: bioorthogonal chemistry, functionalisation of natural products, and protein engineering, developing tools that advance molecular precision and targeted delivery. Chapter II presents the development of TDETA, a new copper ligand for Cu(I)-catalysed azide–alkyne cycloaddition (CuAAC). Unlike existing ligands limited by regulatory restrictions or variable catalytic efficiency, TDETA is synthesised via a safe, high-yielding route and provides superior stability and performance across diverse substrates. Its application in CuAAC-mediated bioconjugations demonstrates broad solvent compatibility and regulatory safety, establishing TDETA as a versatile “one-fits-all” ligand for bioorthogonal synthesis in chemical biology and pharmaceutical contexts. Chapter III explores the chemical and chemoenzymatic modification of prodiginines, a family of tripyrrole alkaloids with potent but poorly selective bioactivity. Novel synthetic routes enabled azide installation on all three pyrrole rings of prodigiosin, allowing bioorthogonal conjugation to targeting vectors, including the first antibody–drug conjugates (ADCs) of this compound class. Complementary enzymatic studies revealed previously unknown substrate tolerance of prodiginine ligases, broadening access to natural product derivatives. Systematic evaluation of A-ring modifications uncovered derivatives with strongly enhanced cytotoxicity against cisplatin-resistant cancer cells, providing new structure–activity insights and strategies for targeted prodiginine-based therapeutics. Chapter IV focuses on engineering the bacteriocin pyocin S2 (PyoS2) from Pseudomonas aeruginosa as a Trojan Horse for the intracellular delivery of antimicrobial or molecular cargo. By introducing a single point mutation (Y640C) and site-specific chemical protein functionalisation at the immunity protein exosite of PyoS2, immunity protein-mediated resistance was abolished, rendering previously resistant clinical isolates susceptible to killing. Whole-genome sequencing linked residual resistance to defects in the common polysaccharide antigen, revealing the first serotype-dependent pattern of S-type pyocin susceptibility. Furthermore, PyoS2 conjugated to maleimide-functionalised prodiginines successfully transported small-molecule drugs into P. aeruginosa, establishing bacteriocins as selective delivery vectors capable of penetrating Gram-negative membranes. Together, these studies provide an integrated framework that bridges synthetic chemistry, enzymology, and protein engineering to improve molecular targeting and cellular delivery. From the design of a safe, high-performance CuAAC ligand to the modular derivatisation of bioactive natural products and the engineering of bacteriocins as transport systems, this work advances the development of precision therapeutics against challenging diseases, particularly multidrug-resistant bacterial infections.
Quelle:	siehe Dissertationsschrift
Rechtliche Vermerke:	siehe Dissertationsschrift
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Chemie » Bioorganische Chemie
Dokument erstellt am:	10.06.2026
Dateien geändert am:	10.06.2026
Promotionsantrag am:	30.10.2025
Datum der Promotion:	17.04.2026