Dokument: Indolderivate in der Synthese von naturstoffinspirierten Wirkstoffen

Titel:	Indolderivate in der Synthese von naturstoffinspirierten Wirkstoffen
Weiterer Titel:	Indole derivatives in the synthesis of bioactive compounds inspired by natural products
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=73323
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20260616-082134-6
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Schatton, Marcel [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 33,05 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 20.05.2026 / geändert 20.05.2026
Beitragende:	Prof. Dr. Pietruszka, Jörg [Gutachter] Prof. Dr. Müller, Thomas J.J. [Gutachter]
Stichwörter:	Naturstoffsynthese, natural product synthesis, biologische Aktivität, biological activity, Methyltransferase, Indole, Tryptophan, Hexahydropyrroloindol, Derivatisierung,
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie
Beschreibungen:	Aufgrund ihrer vielseitigen biologischen Eigenschaften spielen Naturstoffe eine wichtige Rolle bei der Identifizierung neuer Wirkstoffkandidaten. Ein bewährtes Mittel, um die pharmakokinetischen Eigenschaften und biologischen Aktivitäten dieser Verbindungen zu modulieren, ist ihre Derivatisierung. Die Indolalkaloide Deoxyviolacein, Physostigmin und Lansai-B sind bekannte Naturstoffe, wobei nur wenige Derivate dieser Verbindungen beschrieben wurden. In der vorliegenden Arbeit wurden sowohl mutasynthetische, chemoenzymatische als auch Übergangsmetall-katalytische Methoden angewandt, um einen Zugang zu neuen Derivaten dieser drei Naturstoffe zu etablieren. In Kooperation mit Dr. Anita Loeschcke und Dr. Robin Weihmann wurden neue Pseudomonas putida KT2440 Stämme entwickelt, welche in einer Mutasynthese 7-chlorierte Deoxyviolacein-Derivate produzieren sollen. Zu diesem Zweck wurde die Tryptophan-Produktion der Bakterien aufgehoben sowie ein modifiziertes Gencluster genomisch-integriert, um eine selektive Produktion sowie eine langfristige stabile Mutasyntheseplattform zu generieren. Begleitend wurden die angestrebten Naturstoff-Derivate totalsynthetisch als Referenz hergestellt sowie die Mutasynthese-Synthons bereitgestellt. Des Weiteren wurde zusammen mit M. Sc. Diana Amariei die Methyltransferase PsmD aus Streptomyces albulus präparativ genutzt, um in einer enantioselektiven Synthese einen biologisch aktiven Vorläufer des Physostigmins herzustellen. Mittels Iridium-katalysierter Borylierung wurden verschiedene funktionelle Gruppen angefügt, wodurch einerseits weitere Erkenntnisse über das Substratspektrum der Methyltransferase gewonnen und andererseits neue physiologisch aktive Hexahydropyrrolo[2,3-b]indol-Verbindungen beschrieben wurden. Durch den eingebrachten 7-Brom-Substituent wurde die Möglichkeit geschaffen, zu einem späten Zeitpunkt in der Synthese zu derivatisieren und dadurch zahlreiche weitere funktionelle Gruppen zugänglich zu machen. Zusätzlich konnte der synthetische Mehrwert einer Methyltransferase in Zusammenarbeit mit M. Sc. Mona Haase unterstrichen werden, indem eine neue chemoenzymatische Totalsynthese von Lansai-B etabliert wurde. Dazu wurde eine Methyltransferase aus Streptomyces griseoviridis präparativ eingesetzt, um das zentrale Hexahydropyrrolo[2,3 b]indol-Strukturmotiv enantioselektiv aufzubauen. Die erforderlichen Diketopiperazin-Substrate wurden enantioselektiv mithilfe einer optimierten Tryptophan-Synthase aus Pyrococcus furious bereitgestellt und die Synthese des Naturstoffs wurde durch eine Suzuki-Miyaura-Kreuzkupplung sowie eine chemische N-Methylierung vervollständigt. Darüber hinaus wurde eine Vielzahl weiterer Derivate des Enzymsubstrats hergestellt und nach Möglichkeit in der fortführenden Synthese zu Lansai-B-Derivaten umgesetzt. Die produzierte Substanzbibliothek wurde von den Kooperationspartnern der Arbeitsgruppe um Dr. Nicole Teusch hinsichtlich ihrer zytotoxischen Eigenschaften gegenüber mehreren Zelllinien untersucht. Dabei konnte festgestellt werden, dass einige der neu etablierten Verbindungen eine höhere Aktivität aufweisen als die natürlichen Verbindungen. Zudem können einige der produzierten Verbindungen in fortführenden Untersuchungen genutzt werden, um weitere Erkenntnisse über die Biosynthese von Lansai-B zu erhalten. The potential of natural products as a source of new drug candidates is attributable to their versatile biological properties. A proven means of modulating the pharmacokinetic properties and biological activities of these compounds is their derivatisation. Notable natural products in this regard include the indole alkaloids deoxyviolacein, physostigmine and lansai-B, though the number of derivatives of these compounds that have been described remains limited. In this study, mutasynthetic, chemoenzymatic, and transition metal-based strategies were applied to gain access to new derivatives of these three natural products. In collaboration with Dr. Anita Loeschcke and Dr. Robin Weihmann, new Pseudomonas putida KT2440 strains were developed to produce 7-chlorinated deoxyviolacein derivatives by mutasynthesis. To this end, the bacteria's tryptophan production was disrupted and a modified gene cluster was genomically integrated to generate a selective production and a long-term stable mutasynthesis platform. Furthermore, the targeted natural product derivatives were produced by total synthesis as a reference, and the mutasynthesis synthons were provided chemically and enzymatically. In addition, the methyltransferase PsmD from Streptomyces albulus was used on a preparative scale in collaboration with M. Sc. Diana Amariei to synthesise a biologically active precursor of physostigmine in an enantioselective manner. The attachment of various functional groups by iridium-catalysed borylation provided further insights into the substrate spectrum of the methyltransferase and resulted in the characterisation of new biologically active hexahydropyrrolo[2,3 b]indole compounds. The introduction of a 7-bromo substituent has been shown to enable the possibility of further derivatisation at a late stage in the synthesis, thereby rendering numerous other functional groups accessible. The synthetic value of a methyltransferase was further emphasised through a collaboration with M. Sc. Mona Haase, establishing a new chemoenzymatic total synthesis of lansai-B. For this purpose, a methyltransferase from Streptomyces griseoviridis was employed in a preparative manner to obtain the central hexahydropyrrolo[2,3 b]indole structural motif enantioselectively. The required diketopiperazine substrates were provided enantioselectively using an optimised tryptophan-synthase from Pyrococcus furious, and the synthesis of the natural product was completed by a Suzuki-Miyaura cross-coupling and a chemical N methylation. Furthermore, a substantial number of additional derivatives of the enzyme substrate were produced and, where applicable, utilised in the ensuing synthesis towards lansai-B derivatives. The produced substance library was also screened for its cytotoxic properties against various cell lines by the collaborators of Dr. Nicole Teusch's research group. The study revealed that certain of these novel molecules exhibited higher activities than the naturally occurring compounds. In addition, some of the compounds produced can be used in further studies to gain insights into the biosynthesis of Lansai-B.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Chemie » Bioorganische Chemie
Dokument erstellt am:	16.06.2026
Dateien geändert am:	16.06.2026
Promotionsantrag am:	27.08.2025
Datum der Promotion:	05.02.2026