Dokument: Titin-Veränderungen in diabetischen und nicht-diabetischen humanen Herzen nach Myokardinfarkt
| Titel: | Titin-Veränderungen in diabetischen und nicht-diabetischen humanen Herzen nach Myokardinfarkt | |||||||
| Weiterer Titel: | Titin Alterations in the Diabetic and Non-Diabetic Human Heart Following Myocardial Infarction | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=73262 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20260526-111659-9 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Hoffmeister, Jean-Pierre [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. rer. nat. Krüger, Martina [Gutachter] Prof. Dr. med. Schmitt, Joachim [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Zusammenfassung
Koronare Herzkrankheiten zählen weltweit zu den führenden Todesursachen. Der Myokardinfarkt, Deutschlands zweithäufigste Todesursache, führt durch Blockade der Koronararterien zu hypoxischen Myokardschädigungen und folgendem Gewebs- und Funktionsverlust. Auch im nicht direkt von der Ischämie betroffenen (remote) Myokard, finden pathophysiologische Umbauprozesse statt. Erste Untersuchungen am Tiermodell zeigten, dass Ischämie/Reperfusion im remote Myokard zu einer erhöhten Steifigkeit des 3-3,7MDa großen Titins führen, welches neben den Aktin- und Myosinfilamenten, das dritte Filament der kleinsten kontraktilen Einheit der Skelettmuskulatur, dem Sarkomer darstellt. Hieraus resultiert eine erhöhte passive Kardiomyozyten-Steifigkeit, welche insbesondere durch die PKCα vermittelte Phosphorylierung des elastischen Titin-I-Bandes induziert wird. Da Myokardinfarkt und Diabetes mellitus die passive Titin-Steifigkeit beeinflussen, untersuchte diese Arbeit die molekularen Veränderungen des elastischen Sarkomerproteins Titin in humanen Herzmuskelzellen maximal 21 Tage nach Myokardinfarkt oder bei Diabetes mellitus. Der Fokus lag hierbei auf überlebenden Kardiomyozyten aus dem remote Myokardbereich. Weiterhin war es Ziel, vorherige Ergebnisse der Tiermodelle auf das humane Modell zu projizieren. Am Mausmodell konnte bereits gezeigt werden, dass es im remote Myokard durch Diabetes mellitus, sowie unmittelbar nach Ischämie/Reperfusion zu posttranslationalen Modifikationen des Titins kommt, wodurch die passive Steifigkeit der Kardiomyozyten ansteigt. Daraus entstand die Hypothese, dass die Versteifung eine vorübergehende stabilisierende Wirkung auf das überlebende Myokard hat und die Funktion bis zur Ausbildung der intakten, fibrotischen Narbe aufrechterhält. Um zu prüfen, ob diese stabilisierende Wirkung auch in humanen Herzen auftritt und somit prinzipiell für die Entwicklung eines therapeutischen Ansatzes in Frage käme, wurden die posttranslationalen Modifikationen nach Myokardinfarkt oder Diabetes mellitus, sowie der Einfluss verschiedener Komorbiditäten wie COPD oder arterieller Hypertonie untersucht, da auch diese die Anpassungsreaktion nach Myokardinfarkt beeinflussen könnten. Hierzu wurden rechte Vorhofproben von Patientinnen und Patienten im Rahmen von elektiven Bypass-Operationen maximal 21 Tage nach Myokardinfarkt gewonnen. Mittels Gelelektrophorese und Western-Blot erfolgte die Analyse zentraler posttranslationaler Modifikationen, wie der PKCα-vermittelten Phosphorylierung des Serinrestes Ser11878 in der Titin-PEVK-Region, der Phosphorylierung des Serinrestes Ser4099 der N2Bus-Region, sowie der relativen PKCα-Phosphorylierung und der Phosphorylierung von Troponin I als Marker der kalziumabhängigen Kontraktionsregulation. Zudem wurde die Ubiquitinierung und das. Isoformen-Expressionsverhältnis untersucht. In dieser Arbeit konnten, anders als in den Tiermodellen, keine signifikanten Unterschiede bezüglich der Phosphorylierung der N2Bus beziehungsweise der PEVK-Region unter Einfluss eines Myokardinfarkts nachgewiesen werden. Dennoch wurden leichte Trends sichtbar, wie eine erhöhte PKCα-Phosphorylierung und eine verminderte Ser4099-Phosphorylierung, die auch in den Diabetesproben beobachtet wurde. Die diabetischen Proben wiesen darüber hinaus eine erhöhte PEVK-Phosphorylierung auf. Zudem wurden signifikante Modulationen durch Komorbiditäten ebenfalls detektiert, wie eine erhöhte Ser11878-Phosphorylierung bei arterieller Hypertonie und eine erhöhte Troponin-I-Phosphorylierung bei COPD. Diese Ergebnisse zeigen, dass auch humane Proben ähnliche Tendenzen wie Tiermodelle aufweisen und dass ein Myokardinfarkt, so wie der Diabetes mellitus potenziell zur Versteifung des Titins beitragen können. Zudem wird deutlich, dass Komorbiditäten relevante Auswirkungen auf den Phosphorylierungsstatus von Titin und den anderer Sarkomerproteine besitzen. Insgesamt liefert die Arbeit erste Hinweise darauf, dass die in Tiermodellen beschriebene temporäre Stabilisierung des remote Myokards durch Titin-Modifikationen auch im humanen Herzen stattfinden könnte und somit ein mögliches therapeutisches Angriffsziel darstellt.Summary Coronary heart disease is one of the leading causes of death worldwide. Myocardial infarction, the second leading cause of death in Germany, leads to hypoxic myocardial damage and subsequent tissue and functional loss due to blockage of the coronary arteries. Pathophysiological remodeling processes also occur in the myocardium that is not directly affected by ischemia (remote myocardium). Initial studies in animal models have shown that ischemia/reperfusion in the remote myocardium leads to increased stiffness of the 3-3.7MDa titin, which, alongside actin and myosin filaments, is the third filament of the smallest contractile unit of skeletal muscle, the sarcomere. This results in increased passive cardiomyocyte stiffness, which is induced in particular by PKCα-mediated phosphorylation of the elastic titin I band. Since myocardial infarction and diabetes mellitus influence passive titin stiffness, this study investigated the molecular changes in the elastic sarcomere protein titin in human heart muscle cells a maximum of 21 days after myocardial infarction or in diabetes mellitus. The focus was on surviving cardiomyocytes from the remote myocardial area. A further aim was to project previous results from animal models onto the human model. The mouse model has already shown that diabetes mellitus and immediate ischemia/reperfusion lead to post-translational modifications of titin in the remote myocardium, thereby increasing the passive stiffness of cardiomyocytes. This led to the hypothesis that stiffening has a temporary stabilizing effect on the surviving myocardium and maintains function until the intact, fibrotic scar has formed. In order to test whether this stabilizing effect also occurs in human hearts and could therefore in principle be considered for the development of a therapeutic approach, posttranslational modifications after myocardial infarction or diabetes mellitus were investigated, as well as the influence of various comorbidities such as COPD or arterial hypertension, since these could also influence the adaptive response after myocardial infarction. For this purpose, right atrial samples were obtained from patients undergoing elective bypass surgery a maximum of 21 days after myocardial infarction. Gel electrophoresis and Western blotting were used to analyze key post-translational modifications, such as PKCα-mediated phosphorylation of the serine residue Ser11878 in the titin PEVK region, phosphorylation of the serine residue Ser4099 of the N2Bus domain, and phosphorylation of the serine residue Ser11878 in the N2Bus domain. -mediated phosphorylation of the serine residue Ser11878 in the titin PEVK region, the phosphorylation of the serine residue Ser4099 in the N2Bus region, as well as relative PKCα phosphorylation and the phosphorylation of troponin I as a marker of calcium-dependent contraction regulation. In addition, ubiquitination and the isoform expression ratio were investigated. In contrast to animal models, this study did not reveal any significant differences in the phosphorylation of the N2Bus or PEVK region under the influence of myocardial infarction. Nevertheless, slight trends were visible, such as increased PKCα phosphorylation and decreased Ser4099 phosphorylation, which was also observed in the diabetes samples. The diabetic samples also showed increased PEVK phosphorylation. In addition, significant modulations due to comorbidities were also detected, such as increased Ser11878 phosphorylation in arterial hypertension and increased troponin I phosphorylation in COPD. These results show that human samples exhibit similar trends to animal models and that myocardial infarction, like diabetes mellitus, can potentially contribute to titin stiffening. It also becomes clear that comorbidities have a relevant impact on the phosphorylation status of titin and other sarcomere proteins. Overall, this work provides initial evidence that the temporary stabilization of the remote myocardium described in animal models through titin modifications could also occur in the human heart and thus represents a potential therapeutic target. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Herz- und Kreislaufphysiologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 26.05.2026 | |||||||
| Dateien geändert am: | 26.05.2026 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 20.01.2026 | |||||||
| Datum der Promotion: | 07.05.2026 |
