Dokument: Regulation der Thrombozytenzahl nach myokardialer Ischämie/Reperfusion in Mäusen
| Titel: | Regulation der Thrombozytenzahl nach myokardialer Ischämie/Reperfusion in Mäusen | |||||||
| Weiterer Titel: | Regulation of platelet count after myocardial ischemia/reperfusion in mice | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=73199 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20260506-110307-6 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Tajdar, Benjamin [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof.Dr.rer.nat Elvers,Margitta [Gutachter] Univ.-Prof. Dr. rer. nat. Krüger, Martina [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Thrombozyten sind zentrale Mediatoren in der Pathophysiologie des akuten Myokardinfarkts (AMI). Neben ihrer etablierten Funktion in der Hämostase tragen sie wesentlich zur Progression des myokardialen Gewebeschadens bei, insbesondere durch die Induktion und Verstärkung inflammatorischer Prozesse. Frühere Studien haben gezeigt, dass Thrombozyten bei Patientinnen und Patienten mit AMI nicht nur das Fortschreiten der Erkrankung begünstigen, sondern auch Rezidivrate und Mortalität signifikant erhöhen. Während der ischämischen Phase und insbesondere in der frühen Reperfusionsphase kommt es zu einer ausgeprägten Thrombozytenaktivierung, die eine starke lokale Entzündungsreaktion im Myokard auslöst [1-6].
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Mechanismen der Thrombozytenregulation und die inflammatorische Antwort nach AMI systematisch zu untersuchen. Hierzu wurden zwei Mausmodelle mit Thrombozytopenie – Mpl⁻/⁻-Mäuse sowie Mäuse mit antikörpervermittelter Thrombozytendepletion – mit Wildtypmäusen (wt-Mäusen) verglichen. Der Fokus lag auf der Identifikation zentraler Faktoren und molekularer Mechanismen, die die Regulation der Thrombozytenzahl nach AMI beeinflussen. Die zeitabhängige Analyse der Genexpression der Ashwell-Morell-Rezeptor- (AMR)-Untereinheiten Asgr1 und Asgr2 zeigte eine dynamische Hochregulation in der akuten Phase nach AMI (6-24 Stunden), gefolgt von einer Normalisierung zwischen dem 5. und 21. Tag in wt-Mäusen. Dies unterstreicht die Rolle des AMR als kritischen Regulator der entzündungsinduzierten Thrombopoese. Parallele Genexpressionsprofile wurden für den IL-6-Rezeptor beobachtet, der ebenfalls innerhalb von 6-24 Stunden signifikant hochreguliert wurde. Die Thrombozytendepletion und der Mpl-Knockout führten zu unterschiedlichen Anpassungen der Signalwege, was auf komplexe kompensatorische Mechanismen hinweist. Die Expression des Tpo-Gens in der Leber war 24 Stunden nach AMI in wt-Mäusen signifikant erhöht, während Mpl⁻/⁻-Mäuse bereits vor dem AMI erhöhte TPO-Spiegel aufwiesen. Dies unterstreicht die zentrale Rolle des Mpl-Rezeptors in der Thrombopoese, da Mpl⁻/⁻-Mäuse trotz erhöhter TPO-Konzentrationen eine ausgeprägte Thrombozytopenie entwickelten. In diesen Mäusen konnte zudem eine kompensatorische Hochregulation inflammationsrelevanter Gene wie Il-6r, Asgr1 und Asgr2 nachgewiesen werden. Die STAT3-Phosphorylierung stieg signifikant innerhalb von 6-24 Stunden nach AMI an und spiegelte die frühe Aktivierung inflammatorischer Signalwege wider. Im Gegensatz dazu zeigte STAT5 in wt-Mäusen eine verstärkte STAT5-Phosphorylierung ab dem 5. Tag nach AMI, was auf eine Rolle in späteren, möglicherweise regenerativen Prozessen hindeutet. In der Milz konnte innerhalb von 24 Stunden nach AMI ein signifikanter Anstieg der Megakaryozytenzahl beobachtet werden, was auf eine Mobilisierung aus dem Knochenmark schließen lässt. Dies unterstreicht die Rolle der Milz als zentrales Organ in der frühen Phase nach AMI, während das Knochenmark die langfristige Thrombopoese steuert. Diese Ergebnisse erweitern das Verständnis der Thrombozytenregulation und der inflammatorischen Antwort nach AMI und eröffnen therapeutische Perspektiven. Die gezielte Modulation der AMR-, Mpl-, TPO-, IL-6R- und STAT-Signalwege bietet vielversprechende Ansätze zur Kontrolle von Entzündung und Thrombose bei Patientinnen und Patienten mit AMI.Platelets are central mediators in the pathophysiology of acute myocardial infarction (AMI). In addition to their established role in hemostasis, they significantly promote myocardial tissue injury, primarily by initiating and amplifying inflammatory processes. Previous studies have shown that platelets not only accelerate disease progression in patients with AMI but also significantly increase the risk of recurrence and mortality. During the ischemic phase – and particularly in the early reperfusion phase – platelet activation is markedly increased, initiating a pronounced local inflammatory response within the myocardium [1-6]. The aim of this study was to systematically investigate the mechanisms of platelet regulation and the inflammatory response following AMI. To this end, two thrombocytopenic mouse models – Mpl⁻/⁻ mice and mice with antibody-mediated platelet depletion – were compared with wild-type mice (wt mice). The focus was on identifying key molecular factors and pathways regulating platelet counts after AMI. Time-resolved gene expression analyses revealed a dynamic upregulation of the Ashwell-Morell receptor (AMR) subunits Asgr1 and Asgr2 during the acute post-infarction phase (6-24 hours), followed by normalization within 5-21 days in wt mice. These findings highlight AMR as a critical regulator of inflammation-driven thrombopoiesis. A parallel gene expression pattern was observed for the interleukin-6 receptor (IL-6R), which was also significantly upregulated during the early post-AMI period. Platelet depletion and Mpl knockout led to distinct signaling adaptations, suggesting complex compensatory mechanisms. Hepatic expression of the Tpo gene was significantly elevated 24 hours after AMI in wt mice, whereas Mpl⁻/⁻ mice had already exhibited elevated TPO levels prior to AMI. Despite these elevated TPO concentrations, Mpl⁻/⁻ mice developed severe thrombocytopenia, emphasizing the central role of Mpl signaling in effective thrombopoiesis. These mice also showed a compensatory upregulation of inflammation-related genes such as Il-6r, Asgr1, and Asgr2. Phosphorylation of STAT3 increased significantly within 6-24 hours post-AMI, indicating early activation of inflammatory signaling pathways. In contrast, enhanced phosphorylation of STAT5 was observed starting from day 5 after AMI in wt mice, suggesting a role in later, potentially regenerative processes. A significantly increased number of splenic megakaryocytes were observed within 24 hours post-AMI, indicating mobilization from the bone marrow. This highlights the spleen’s role as a central organ in early thrombopoietic responses, whereas the bone marrow governs long-term platelet production. In summary, these findings deepen our understanding of platelet regulation and the inflammatory response following AMI and suggest new therapeutic perspectives. Targeted modulation of the AMR, Mpl, TPO, IL-6R, and STAT signaling pathways may offer promising strategies for controlling inflammation and thrombosis in patients with AMI. | |||||||
| Quelle: | 1. Zarbock, A., R.K. Polanowska-Grabowska, and K. Ley, Platelet-neutrophil-interactions: Linking hemostasis and inflammation. Blood Reviews, 2007. 21(2): p. 99-111.
2. Aurigemma, C., et al., Persistent enhanced platelet activation in patients with acute myocardial infarction and coronary microvascular obstruction: clinical implications. Thrombosis and Haemostasis, 2014. 111(1): p. 122-130. 3. Xu, Y.Q., et al., Activated platelets contribute importantly to myocardial reperfusion injury. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology, 2006. 290(2): p. H692-H699. 4. Fitzgerald, D.J., et al., Platelet Activation in Unstable Coronary-Disease. New England Journal of Medicine, 1986. 315(16): p. 983-989. 5. Massberg, S., et al., Fibrinogen deposition at the postischemic vessel wall promotes platelet adhesion during ischemia-reperfusion in vivo. Blood, 1999. 94(11): p. 3829-3838. 6. Ault, K.A., et al., Platelet activation in patients after an acute coronary syndrome: results from the TIMI-12 trial. Thrombolysis in Myocardial Infarction. J Am Coll Cardiol, 1999. 33(3): p. 634-9. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 06.05.2026 | |||||||
| Dateien geändert am: | 06.05.2026 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 15.12.2025 | |||||||
| Datum der Promotion: | 05.05.2026 |
