Dokument: Der PI3K-Inhibitor PX-866 als Senolytikum: Analyse der verantwortlichen molekularen Signaltransduktionswege

Titel:	Der PI3K-Inhibitor PX-866 als Senolytikum: Analyse der verantwortlichen molekularen Signaltransduktionswege
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=73115
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20260513-111341-0
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Neumann, Chantal Alexandra [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,05 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 29.04.2026 / geändert 29.04.2026
Beitragende:	PD Dr. rer. nat. Sohn, Dennis [Gutachter] Prof. Dr. rer. nat. Stork, Björn [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Seneszente Zellen sind seit der erstmaligen Beschreibung durch Hayflick und Moorhead (1961) vor allem in den letzten Jahren immer mehr ins Interesse der Forschung gerückt. So spielen diese Zellen, die in einen terminalen und stabilen Zellzyklusarrest eintreten, bei vielen altersassoziierten Erkrankungen und Krebserkrankungen eine wichtige Rolle. Vor allem in Bezug auf Letztere werden seneszente Zellen häufig als zweischneidiges Schwert bezeichnet, da sie zum einen die Entstehung von Tumorzellen verhindern sowie die Eliminierung fördern, zum anderen aber die Bildung von Metastasen und Rezidiven begünstigen sowie Nebenwirkungen der Therapien verursachen. Daher beschäftigt sich die Forschung mit der Entwicklung sogenannter Senolytika: Substanzen, die gezielt seneszente Zellen abtöten sollen. In vorherigen Arbeiten konnten der PI3K-Inhibitor Wortmannin und dessen klinisches Derivat PX-866 als potentielle Senolytika identifiziert werden. Ihre genaue senolytische Wirkweise ist bisher nicht bekannt. Ziel dieser Arbeit war es daher den molekularen Wirkmechanismus von PX-866 als Vertreter dieser Substanzklasse zu untersuchen. Durch die Identifikation der beteiligten Signalwege soll es möglich werden, noch spezifischere senolytisch wirkende Substanzen zu finden oder aber die Wirkung von PX-866 durch die Koapplikation von anderen Substanzen zu verstärken. Hierfür wurde Seneszenz durch ionisierende Strahlung mit 12 Gy in den Kolon- bzw. Mammakarzinomzelllinien HCT116 sowie MCF-7 induziert. Da PX-866 einen panPI3K-Klasse-I-Inhibitor darstellt, wurde versucht die senolytische Wirkung mit dem Einsatz von siRNAs und der daraus resultierenden Reprimierung der Proteinsynthese der PI3Ks zu replizieren. Dies gelang allerdings nicht, da siRNAs lediglich einen Knockdown und keinen Knockout der entsprechenden Proteine erreichen und ein solcher für die senolytische Wirkung nicht ausreichend ist. Daher wurde sich auf die einzelnen Proteine des PI3K-Signalwegs fokussiert. Hierfür kamen Inhibitoren mit unterschiedlichen Angriffspunkten im Signalweg zum Einsatz. Es konnte gezeigt werden, dass die Inhibition mehrerer Isoformen der PI3K für die senolytische Wirkung entscheidend ist. Als vielversprechend präsentieren sich der panPI3K-Klasse-I-Inhibitor BAY80-6946, der PI3Kα-Inhibitor Byl-719 sowie die Kombination von Byl-719 und dem PI3Kδ-Inhibitor CAL-101. Diese bereits anderweitig in klinischen Studien erprobten Substanzen sollen den Einsatz einer senolytischen Therapie in der Onkologie ermöglichen. Denkbar wäre eine Applikation von Senolytika nach vorheriger Strahlen- oder Chemotherapie, um die durch diese Therapie chronisch entstehenden seneszenten Zellen zu eliminieren und damit sowohl die Bildung von Metastasen und Rezidiven als auch das Auftreten von Nebenwirkungen deutlich zu reduzieren. Since they were first identified by Hayflick and Moorhead (1961), senescent cells have become more and more of a source of interest, especially in recent years. These cells, which enter a terminal and stable cell cycle arrest, play an important role in many age-related diseases and cancer. Especially in regard to cancer senescent cells are often called a double edged sword because on the one hand they prevent the development of tumour cells and promote their elimination but on the other hand they promote the formation of metastases and relapses and are responsible for side effects of the therapy. Research is therefore focusing on the development of so-called senolytics: Substances, which are able to specifically kill senescent cells. In previous studies the PI3K-inhibitor Wortmannin and its clinical derivate PX-866 were identified as potential senolytics. Their exact mode of senolytic action is not yet known. The aim of this thesis was therefore to investigate the molecular mechanism of action of PX-866 as a representative of senolytics. By identifying the signalling pathways involved, it should be possible to detect even more specific senolytic substances or to enhance the effect of PX-866 by co-application with other substances. For this purpose, senescence was induced by irradiation with 12 Gy in the colon- and breast cancer cell lines HCT116 and MCF-7. As PX-866 is a panPI3K class I inhibitor, an attempt was made to replicate the senolytic effect by using siRNAs to suppress the protein synthesis of PI3Ks. This did not succeed because siRNAs cause only a knockdown and not a knockout in the relating proteins, which is not enough to achieve a senolytic effect. Therefore, the focus shifted to the individual proteins of the PI3K signalling pathway. For this purpose, inhibitors with different targets in the PI3K signalling pathway were used. It could be shown that the combined inhibition of different isoforms of the PI3K is crucial for the senolytic effect. The panPI3K class I inhibitor BAY80-6946, the PI3Kα inhibitor Byl-719 and the combination of Byl-719 and the PI3Kδ inhibitor CAL-101 proved to be promising. These compounds, which have already been tested in other functions, are intended to enable the use of senolytic therapy in oncology. It is conceivable to apply the senolytics after prior radiotherapy or chemotherapy in order to eliminate the senescent cells that chronically accumulate during these therapies and thus to be able to severely limit the formation of metastases and relapses as well as the induction of side effects.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	13.05.2026
Dateien geändert am:	13.05.2026
Promotionsantrag am:	06.10.2025
Datum der Promotion:	21.04.2026