Dokument: Pharmacological studies of aminergic scaffolds and the development of multi-target ligands with focus on the histamine H3 receptor
| Titel: | Pharmacological studies of aminergic scaffolds and the development of multi-target ligands with focus on the histamine H3 receptor | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=73006 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20260504-110752-8 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Leitzbach, Luisa Rosa [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Dr. h. c. Stark, Holger [Gutachter] Herr Prof. Dr. Rainer Kalscheuer [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Der weitreichende Einfluss von Histamin-H3-Rezeptoren (H3R) im zentralen Nervensystem verdeutlicht das Potenzial inversen Agonisten/Antagonisten in der Therapie neurologischer und neurodegenerativer Erkrankungen. Pitolisant ist der einzige zugelassene selektive inverse H3R Agonist zur Behandlung von Narkolepsie und exzessiver Tagesschläfrigkeit (EDS). Zusätzlich laufen aktuell weitere klinischen Studien von Pitolisant zur Behandlung von Autismus und Prader-Willi Syndrom Patienten.
Im ersten Teil dieser kumulativen Arbeit ist das Design und die Untersuchung neuer Grundgerüste für H3R bzw. Dopamin-D2- und D3-Rezeptor Liganden beschrieben. Die in vitro Evaluierung und das Docking führten zu optimierten Grundgerüsten und zeigen die unterschiedlichen Vorteile der angewandten Design Strategien („Scaffold Hopping“, bioisosterer Austausch und Linker-Variation) als nützliche Instrumente in der Entwicklung neuer Liganden als Grundlage für Struktur-basiertes Wirkstoffdesign. Die komplexen Mechanismen neurodegenerativer und neurologischer Erkrankungen, wie Morbus Parkinson oder Autismus, erschweren die Entwicklung von Arzneimittel mit ausreichender Wirksamkeit. Multitarget-Liganden (MTDL) bieten mit gezieltem Angriff verschiedener Targets in einem Molekül den Vorteil durch synergistische Effekte eine verbesserte Wirksamkeit erzielen zu können. Der zweite Abschnitt dieser Dissertation betrachtet die Entwicklung neuer Dual-target und MTDL mit dem Fokus auf Kombinationen von H3R Liganden mit Strukturelementen von Dopamin D3 Rezeptor (D3R), Acetycholin- (AChE) und Butyrylcholinesterase (BuChE), L-Typ Ca2+-Kanal oder Sigma Rezeptor Liganden. Die Piperazin-basierten Liganden erzielten ausgewogene Affinitäten an H3R und D3R. Piperidin-basierte Liganden in MTDL sind zur Erzielung nanomolarer Affinitäten flexibler einsetzbar. Die Inhibition der entwickelten Dual-target Liganden (H3R/Ca2+) wurde an spezifischen Ca2+-Kanälen (CaV1.2 und CaV1.3) untersucht, angesichts der potenziellen Anwendung in der Therapie bei Morbus Parkinson und Autismus. Die Kombination aus H3R und Sigma-Rezeptor-Inhibition führte zu einer Leitstruktur mit vielversprechender Wirksamkeit in neuropathischen Schmerzmodellen. Zusammenfassend präsentiert diese Arbeit durch die optimierten Grundgerüste und die entwickelten MTDL wertvolle Einblicke in die pharmakologischen Eigenschaften und gegenseitigen Einflüsse der Strukturkombinationen mit dem Potential zur Weiterentwicklung von vielseitig einsetzbaren Liganden für die Behandlung neurologischer oder neurodegenerativer Erkrankungen.The broad influence of histamine H3 receptor (H3R) in the central nervous system highlights the untapped potential of inverse agonists in the treatment of neurological and neurodegenerative diseases. Pitolisant remains the only approved selective H3R inverse agonist in the treatment of narcolepsy and excessive daytime sleepiness. In addition, further clinical trials of pitolisant are currently ongoing for the treatment of patients with autism and Prader-Willi syndrome. The first part of this cumulative thesis describes the design and investigation of new scaffolds for H3R and dopamine D2 and D3 receptor ligands. The in vitro evaluation and docking led to optimized scaffolds, demonstrating the distinct advantages of the applied design strategies (scaffold hopping, bioisosteric exchange, and linker variation) as valuable tools in the development of new ligands, providing a basis for structure-based drug design. The complex mechanisms of neurodegenerative and neurological diseases, such as Parkinson’s or autism, make it challenging to develop drugs with sufficient efficacy. Multitarget-directed ligands (MTDLs) offer the advantage of achieving better efficacy through synergistic effects by modulating different targets within a single molecule. The second section of this dissertation examines the development of new dual-target directed ligand (DTDLs) and MTDLs focusing on H3R ligands in combination with structural elements of dopamine D3 receptor (D3R), acetylcholine- (AChE) and butyrylcholinesterase (BuChE), L-type Ca2+ channel, and sigma receptor ligands. The piperazine based ligands achieved balanced affinities to the H3R and D3R. While the piperidine based ligands are more flexible for application in MTDL achieving nanomolar affinities. Inhibition of the developed DTDLs (H3R/Ca2+) was investigated on specific Ca2+ channels (CaV1.2 and CaV1.3), given their potential application in the treatment of Parkinson’s disease and autism. The combination of H3R and sigma receptor inhibition resulted in a lead structure with promising efficacy in neuropathic pain models. In summary, this work presents valuable insight into the pharmacological properties and mutual influences of the structural combinations through the optimized scaffold and the developed multitarget ligands, with potential for further development of versatile ligands for the treatment of neurological and neurodegenerative diseases. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie » Pharmazeutische und Medizinische Chemie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 04.05.2026 | |||||||
| Dateien geändert am: | 04.05.2026 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 14.10.2025 | |||||||
| Datum der Promotion: | 20.03.2026 |
