Dokument: Auswirkungen eines Prädiabetes auf die Herzfunktion unter basalen Bedingungen, nach Herzinfarkt und nach einer IGF-1-Behandlung

Titel:	Auswirkungen eines Prädiabetes auf die Herzfunktion unter basalen Bedingungen, nach Herzinfarkt und nach einer IGF-1-Behandlung
Weiterer Titel:	Effects of prediabetes on cardiac function under basal conditions, after myocardial infarction and following IGF-1 treatment
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=73004
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20260429-133430-5
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Wistuba, Alexandra [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 8,47 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 21.04.2026 / geändert 21.04.2026
Beitragende:	Prof. Dr. rer. nat. Axel Gödecke [Gutachter] Prof. Dr. rer. nat. Judith Haendeler [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Übergewicht stellt einen relevanten Risikofaktor für die Entwicklung eines Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM), sowie bereits für dessen Vorstufe, den Prädiabetes, dar. Die daraus resultierenden metabolischen Veränderungen im Rahmen einer Hyperglykämie und beginnenden Insulinresistenz begünstigen das Auftreten kardiovaskulärer Komorbiditäten, darunter der Myokardinfarkt (MI). Das Herz gilt als metabolisch flexibles Organ, welches sich durch Steuerung der Substratverwertung dem Substratangebot und dem Energiebedarf anpassen kann. Unter physiologischen Bedingungen nutzt es vermehrt Fettsäuren (FS), aber auch Glukose zur Energiegewinnung. Im Rahmen eines MI erhöht sich die Glukoseverwertung deutlich. Ziel dieser Arbeit war es, die Auswirkungen eines Prädiabetes auf den Metabolismus zu untersuchen und strukturelle Veränderungen im Myokard vor und nach Eintreten eines MI zu charakterisieren. Dazu wurden männliche Mäuse des C57Bl/6J-Stammes über 10 Wochen mit einer fett- und zuckerhaltigen Diät gefüttert, um ein Modell der diätinduzierten Fettleibigkeit und des Prädiabetes zu etablieren (DIO = „diet induced obesity“), während eine Kontrollgruppe ein Standardfutter erhielt. Im prädiabetischen Tiermodell konnte eine signifikante Gewichtszunahme sowie eine echokardiographisch diagnostizierte konzentrische Herzmuskelhypertrophie festgestellt werden. Immunhistochemische Färbungen ergaben jedoch keine vermehrte Kollageneinlagerung. Im Gegensatz dazu führte die Umstellung der Fütterung zu veränderten Genexpressionsmustern, die mittels quantitativer Real-Time PCR (qPCR) auf mRNA-Ebene untersucht wurden. Dabei deutet eine gesteigerte Expression von CPT1B, PDK4 und UCP3 auf eine vermehrte FS-Verwertung hin. Zur Analyse der Auswirkungen eines MI wurde eine intraoperative 45-minütige Ligatur des Ramus interventricularis anterior mit anschließender Reperfusion durchgeführt. Ein Teil der DIO-Mäuse erhielt postoperativ über drei Tage Insulin-like growth factor 1 (IGF-1) mittels osmotischer Minipumpen. IGF-1 ist ein anaboles Hormon mit struktureller Ähnlichkeit zu Insulin, dem kardioprotektive Effekte nach einem MI nachgewiesen wurden. Trotz vermehrter Kollagen III-Einlagerung nach MI, nachgewiesen immunhistochemisch und mittels qPCR, zeigte sich bei großer Probenvariabilität kein signifikanter fibrotischer Umbau im Myokard der DIO-Tiere im Vergleich zu Wildtyp-Kontrollen. Auch die IGF-1-Behandlung führte zu keiner signifikanten Reduktion der Narbengröße (Masson-Trichom-Färbung). Auf transkriptioneller Ebene, untersucht mittels qPCR metabolisch relevanter Gene, wurde deutlich, dass es nach MI im DIO-Modell zu einer weniger gesteigerten Glukoseverwertung kommt, wie sie bei Wildtyp-Tieren nach MI beobachtet wird. Diese Einschränkung könnte auf eine Entkopplung zwischen Glykolyse und oxidativer Phosphorylierung hinweisen, wodurch die FS-Verwertung relativ zunimmt. Zudem gibt die Hochregulation der Uncoupling proteins UCP2 und UCP3 Hinweise auf eine mögliche verminderte mitochondriale Effizienz und eine Reduktion reaktiver Sauerstoffspezies. Auch in diesem Kontext zeigte IGF-1 keine signifikanten Effekte. Schlussfolgernd liefert die Arbeit Hinweise auf eine durch Übergewicht und Prädiabetes bedingte metabolische Anpassung des Herzens, wobei eine Herzmuskelhypertrophie als morphologische Kompensation nachgewiesen werden konnte. Ein Voranschreiten der eingeschränkten Glukosetoleranz könnte langfristig zur Entwicklung einer Herzinsuffizienz beitragen. Die Ergebnisse unterstreichen somit die Notwendigkeit präventiver Maßnahmen gegen Übergewicht und Prädiabetes zur Förderung der kardiovaskulären Gesundheit. Obwohl die Gabe von IGF-1 zu keiner signifikanten Änderung beitrug, ließ sich eine leichte Tendenz zu einer positiven protektiven Wirkung erkennen. Obesity is a relevant risk factor for the development of T2DM, as well as for its precursor, prediabetes. The resulting metabolic changes, including hyperglycemia and the onset of insulin resistance promote the occurrence of cardiovascular comorbidities, such as MI. The heart is considered a metabolically flexible organ, capable of adapting to changes in substrate availability and energy demand by regulating substrate utilization. Under physiological conditions, the heart primarily uses fatty acids, but also glucose for energy production. In the context of MI glucose utilization increases significantly. The aim of this study was to investigate the effects of prediabetes on metabolism and to characterize structural changes in the myocardium before and after the onset of an MI. For this purpose, male C57Bl/6J mice were fed a high-fat and high-sucrose diet for ten weeks to establish a model of diet-induced obesity and prediabetes (DIO), while a control group received standard chow. In the prediabetic model, a significant weight gain and echocardiographically diagnosed concentric cardiac hypertrophy were observed. However, immunohistochemical staining did not reveal an increase in collagen deposition. In contrast, the altered diet led to changes in gene expression patterns, analyzed at the mRNA level using quantitative real-time PCR. An increased expression of CPT1B, PDK4, and UCP3 indicated enhanced fatty acid metabolism. To analyze the impact of MI, a 45-minute surgical ligation of the left anterior descending artery was performed, followed by reperfusion. A subset of DIO mice received IGF-1 postoperatively for three days via osmotic minipumps. IGF-1 is an anabolic hormone structurally similar to insulin, and cardioprotective effects have been demonstrated in the context of MI. Despite increased collagen III deposition after MI, confirmed by immunohistochemistry and qPCR, no significant fibrotic remodeling was detected in the myocardium of DIO mice compared to wild-type controls, likely due to high sample variability. IGF-1 treatment did not significantly reduce scar size, as assessed by Masson’s trichrome staining. On the transcriptional level, analysis of metabolically relevant genes via qPCR revealed that DIO mice exhibited a reduced shift toward glucose utilization after MI, a response typically seen in wild-type animals. This restriction could indicate an uncoupling between glycolysis and oxidative phosphorylation, leading to a relative increase in fatty acid oxidation. In addition, the upregulation of uncoupling proteins UCP2 and UCP3 suggests decreased mitochondrial efficiency and a reduction in reactive oxygen species. IGF-1 treatment did not result in significant changes in this context either. In conclusion, this study provides evidence of metabolic adaptation caused by obesity and prediabetes, with cardiac hypertrophy as a compensatory mechanism. A progression of impaired glucose tolerance could contribute to the development of heart failure in the long term. The results thus underline the importance of preventive measures against obesity and prediabetes to promote cardiovascular health. Although the administration of IGF-1 did not contribute to any significant change, a slight trend toward a beneficial, protective influence was observed.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	29.04.2026
Dateien geändert am:	29.04.2026
Promotionsantrag am:	28.09.2025
Datum der Promotion:	26.03.2026