Dokument: Hepatische NF-κB-Dysregulation induziert systemische Autoimmunität und Multiorganversagen
| Titel: | Hepatische NF-κB-Dysregulation induziert systemische Autoimmunität und Multiorganversagen | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=72949 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20260420-080324-8 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Keysberg, Leonie Sophia [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Professor Dr. Lüdde, Tom [Betreuer/Doktorvater] Professor Dr. Gohlke, Holger [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Die Leberhomöostase wird durch ein empfindliches Zusammenspiel verschiedener Signalwege reguliert und aufrechterhalten. Einer dieser Signalwege ist der kanonische NF-κB-Signalweg, der für seine zentrale Rolle in der Entzündungsregulation, der Kontrolle des Zelltods und der Karzinogenese bekannt und vielfach beschrieben ist. Im Gegensatz dazu sind die Mechanismen und Auswirkungen des nicht-kanonischen NF-κB-Signalwegs in der Leber bislang nur unzureichend aufgeschlüsselt. Erste Studien zeigen jedoch, dass bei diversen humanen Lebererkrankungen eine Hyperaktivierung des nicht-kanonischen NF-κB-Signalwegs vorliegt. Um die spezifischen Effekte beider Signalwege sowie ihre potenziellen Interaktionen zu untersuchen, wurden in dieser Arbeit gentechnisch veränderte Mausmodelle generiert. Diese
Modelle ermöglichen eine gezielte Hyperaktivierung des kanonischen-, des nicht-kanonischen und beider Signalwege parallel in Leberparenchymzellen. Während die singuläre Aktivierung einer der beiden NF-κB-Signalwege, nur geringe Auswirkungen auf den Leberphänotyp zeigen, führt die gleichzeitige Überaktivierung beider Signalwege zu einer starken Beeinträchtigung der Leberhomöostase. Bereits in jungem Alter treten ausgeprägte biliäre Veränderungen auf, die zu einer Dedifferenzierung der Hepatozyten und einen progressiven Verlust essenzieller Leberfunktionen zur Folge haben. Diese pathologischen Veränderungen gehen mit Entzündungs- und Fibroseprozessen einher, die letztlich zu einer Zirrhose und einem Multiorganversagen führen, bei dem eine Beeinträchtigung von Lungen- und Nierenfunktion festzustellen sind. Ebenfalls davon betroffen ist die Thymusfunktion, wodurch sich eine regulierte Autoimmunreaktion ergibt, die auf eine Organ-übergreifende Wirkung von Zytokinen aus der Leber hindeutet und belegt, dass Leber-spezifische Signalwegveränderungen autoimmune Prozesse im gesamten Organismus fördern können. Die Daten verdeutlichen, dass die kombinierte Überaktivierung von kanonischem und nicht kanonischem NF-κB-Signalweg die immunologische Selbstregulation durchbrechen und entzündliche Prozesse verstärken, die letztlich zur Leberzirrhose und einem Multiorganversagen führen. Diese Erkenntnisse liefern nicht nur ein tieferes Verständnis der zugrundeliegenden Mechanismen, sondern eröffnen auch neue Perspektiven für die Identifikation zentraler Treiber der Krankheitsprogression.Various processes control the delicate balance of liver homeostasis which defend the liver from disease. The canonical NF-κB pathway as one of it is known and already described to regulate inflammation, cell death and carcinogenesis. In contrast, the impact of the non-canonical NF-κB-pathway remain incompletely understood. However, hyperactivation of the non-canonical NF-κB-pathway has been identified in several human inflammatory liver diseases. To further investigate the specific effects of both pathways and their interactions, genetically modified mouse models have been developed. These models allow targeted hyperactivation of the canonical, non-canonical and both signaling pathways in parallel in liver parenchymal cells. While singular activation of one the two NF-κB pathways show only minor effects on the liver phenotype, the simultaneous hyperactivation of both pathways leads to a severe impairment of liver homeostasis. Even at a young age, pronounced biliary changes occur, leading to dedifferentiation of hepatocytes and progressive loss of essential liver functions later on. These pathological changes are associated with inflammatory and fibrotic processes that ultimately lead to cirrhosis and multiorgan failure, with impaired lung and kidney function. Thymus function is also affected, resulting in a regulated autoimmune response, indicating a cross-organ effect of liver-derived cytokines and demonstrating that liver-specific pathway alterations can promote autoimmune processes throughout the organism. The data indicate that the combined overactivation of canonical and non-canonical NF-κB signaling pathways disrupts immunological self-regulation and amplifies inflammatory processes, ultimately leading to liver cirrhosis and multi-organ failure. These insights not only provide a deeper understanding of the underlying mechanisms but also open up new perspectives for identifying key drivers of disease progression and developing novel therapeutic targets. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Pharmazie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 20.04.2026 | |||||||
| Dateien geändert am: | 20.04.2026 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 23.10.2025 | |||||||
| Datum der Promotion: | 23.03.2026 |
