Dokument: Unravelling tau-amyloid β crosstalk in Alzheimer’s disease: insights into liquid–liquid phase separation and its role in neurodegenerative mechanisms

Titel:	Unravelling tau-amyloid β crosstalk in Alzheimer’s disease: insights into liquid–liquid phase separation and its role in neurodegenerative mechanisms
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=72905
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20260519-112255-8
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Jacob, Tina [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 3,77 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 10.04.2026 / geändert 10.04.2026
Beitragende:	Hoyer, Wolfgang [Gutachter] Dr. Etzkorn, Manuel [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Die Alzheimer-Krankheit (AD) zählt weltweit zu den häufigsten Todesursachen, und ihre Prävalenz steigt mit zunehmender Lebenserwartung und Alterung der Bevölkerung stetig an. Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation zählt AD weltweit zu den zehn häufigsten Todesursachen. Trotz intensiver Forschungsbemühungen existiert bislang keine kurative Therapie, was die dringende Notwendigkeit unterstreicht, die zugrunde liegenden Mechanismen der AD-Pathogenese besser zu verstehen, um wirksame therapeutische Strategien zu entwickeln. Die pathologische Akkumulation der Proteine Tau und Amyloid-Beta (Aβ) in Form amyloidogener Aggregate gilt als charakteristisches Kennzeichen der Erkrankung. Therapeutische Ansätze, die sich bisher ausschließlich auf eines dieser beiden Proteine konzentrierten, konnten jedoch keine kurativen Erfolge erzielen, was auf komplexe und miteinander verknüpfte pathologische Prozesse hinweist. Diese Dissertation befasst sich mit der Aufklärung der pathologischen Wechselwirkungen zwischen Tau und Aβ. Die zentrale Hypothese lautet, dass die zellulären Interaktionen dieser beiden Proteine eine entscheidende Rolle im Krankheitsverlauf spielen könnte. Ein tieferes Verständnis dieser Prozesse könnte neue Einblicke in die zugrundeliegenden Mechanismen der AD-Pathogenese liefern und darauf hindeuten, dass therapeutische Strategien, die beide Proteine gleichzeitig adressieren, vielversprechender sind als Ansätze, die nur eines der Proteine anvisieren. Kapitel 1 bildet eine allgemeine Einführung in die AD sowie verwandte neurodegenerative Erkrankungen. Neben einer Beschreibung der Strukturen und den physiologischen Funktionen der Proteine Tau und Aβ befasst sich das Kapitel mit den pathologischen Prozessen, die zu ihrer Aggregation führen. Darüber hinaus werden bisherige Studien zur Wechselwirkung zwischen Tau und Aβ im Kontext der AD-Pathologie zusammengefasst. Kapitel 2 bietet eine Einführung in das Konzept der Flüssig-Flüssig-Phasentrennung (liquid–liquid phase separation, LLPS) von Tau und α-Synuclein und diskutiert, wie LLPS die Aggregation von Proteinen modulieren kann. Es beschreibt, wie heterotypische Phasentrennungen zwischen amyloidogenen Proteinen deren Aggregationsverhalten beeinflussen und möglicherweise krankheitsrelevante Signalwege beeinflussen können. Kapitel 3 und 4 präsentieren die experimentell erzielten Ergebnisse zu den Interaktionen zwischen Tau- und Aβ-Oligomeren unter phasentrennenden und nicht-phasentrennenden Bedingungen. Die Ergebnisse zeigen, dass Tau und Aβ eine starke gegenseitige Affinität aufweisen, die zur Bildung gemischter Kondensate und Aggregate führt, welche die Aggregationsdynamik beider Proteine beeinflussen. Die Ergebnisse legen nahe, dass Tau die Aβ-Aggregation modulieren kann und vice versa, wodurch neue Perspektiven für das Verständnis der molekularen Grundlagen der AD eröffnet werden. Kapitel 5 fasst die erzielten Ergebnisse zusammen und diskutiert ihre übergeordnete Bedeutung im Kontext der aktuellen Literaturlandschaft. Die vorliegende Arbeit hebt die Relevanz von heterotypischer Protein-Interaktionen und Phasentrennung bei neurodegenerativen Erkrankungen hervor. Zudem deutet sie darauf hin, dass die gemeinsame pathologische Dynamik von Tau und Aβ ein vielversprechendes Ziel für zukünftige therapeutische Ansätze in der AD-Forschung darstellen könnte. Alzheimer’s disease (AD) is among the leading causes of death worldwide, and its prevalence steadily increases with rising life expectancy and population aging. According to the World Health Organization, AD ranks among the top ten causes of mortality globally. The pathological accumulation of tau and amyloid-beta (Aβ) represents the principal hallmarks of AD. However, therapeutic approaches targeting either tau or Aβ individually have so far failed to yield curative outcomes, suggesting the involvement of complex and interconnected pathological processes in AD. This thesis primarily focuses on investigating the interactions between tau and Aβ oligomers, proposing the central hypothesis that these interactions occur within the cellular environment and may play a pivotal role in disease progression. Understanding these interactions provides new insights into the mechanisms underlying AD and highlights the potential need for therapeutic approaches that target both tau and Aβ concurrently. Chapter 1 presents a general introduction to neurodegenerative diseases and AD. It provides an overview of tau and Aβ proteins, their structures, physiological roles and mechanisms of pathological aggregation. The chapter also introduces dimAβ, the dimeric Aβ construct employed in this study to specifically investigate off-pathway Aβ oligomers. The chapter concludes a discussion of existing research exploring the interplay between tau and Aβ in AD pathology. Chapter 2 reviews the concept of liquid–liquid phase separation (LLPS) of tau and α-synuclein and discusses how heterotypic LLPS can modulate protein aggregation. Emerging evidence indicates that different heterotypic LLPS partners of amyloidogenic proteins can influence their aggregation behaviour and potentially modulate disease pathways. Chapters 3 and 4 describe experimental investigations into the interactions between tau and Aβ oligomers under LLPS and non-LLPS conditions. These studies demonstrate that tau and Aβ oligomers exhibit strong mutual affinity, leading to the formation of co-condensates and co-aggregates. While Aβ oligomers influence dynamics of tau in the heterotypic condensates, tau, in turn, modulates Aβ aggregation. These results provide new insights into the molecular basis of AD pathology and demonstrates that tau-Aβ oligomer interactions are influenced by crowding-induced solution conditions. Finally, Chapter 5 integrates the results and highlights their broader implications. This work underscores the significance of studying heterotypic protein interactions and phase separation in neurodegenerative diseases. It proposes that targeting the synergistic pathological behaviour of tau and Aβ may represent a promising direction for future therapeutic development in AD.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Zentrale Einrichtungen » Universitäts- und Landesbibliothek (ULB)
Dokument erstellt am:	19.05.2026
Dateien geändert am:	19.05.2026
Promotionsantrag am:	02.12.2025
Datum der Promotion:	05.03.2026