Dokument: Charakterisierung der zirkulierenden Erythrozyten vor und nach TAVI

Titel:	Charakterisierung der zirkulierenden Erythrozyten vor und nach TAVI
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=72777
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20260407-132225-2
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Jokiel, Juliane [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 4,65 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 02.04.2026 / geändert 02.04.2026
Beitragende:	Prof. Dr. med. Zeus, Tobias [Gutachter] Prof. Dr. med Korbmacher, Bernhard [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Einleitung: Die Aortenklappenstenose (AS) ist einer der häufigsten, klinisch relevanten Herzklappenfehler der Welt und ist aufgrund ihres hohen kardiovaskulären Risikos mit einer hohen Mortalität verbunden. In einem früheren tierexperimentellen Modell wurde gezeigt, dass Mäuse mit AS eine endotheliale Dysfunktion entwickeln. Wir vermuteten daher, dass die zugrunde liegende Hypothese auch auf den Menschen übertragbar ist. Diese Hypothese besagt, dass turbulente Blutflussveränderungen in der Aorta bei AS zu einer Freisetzung von zellfreiem Hämoglobin führen. Dies verringert die NO-Bioverfügbarkeit im Organismus und verursacht eine endotheliale Dysfunktion. Hypothese: Die Hypothese der folgenden Arbeit lautete, dass die turbulenten Strömun-gen bei AS eine Fragmentierung der Erythrozyten (RBC) verursachen, wodurch Hämo-globin ins Plasma freigesetzt wird. Dies führt zu einem erhöhten NO-Verbrauch im Blut und damit im Folgenden zu endothelialer Dysfunktion. Es wurde angenommen, dass der Transkatheter-Aortenklappenimplantation (TAVI)-Eingriff in der Lage ist die Freisetzung von freiem Hämoglobin und die Integrität der Erythrozyten wieder zu normalisieren und damit die endotheliale Dysfunktion zu vermindern. Methoden: Für die Versuche der vorliegenden Promotionsarbeit wurde Blut von Patien-ten der Klinik für Kardiologie, Pneumologie und Angiologie des Universitätsklinikum Düsseldorf (UKD), die an einer hochgradigen Aortenklappenstenose erkrankt sind, ver-wendet. Zusätzlich wurden die Patienten für die statistische Auswertung nach den zuvor definierten Variablen Alter, Geschlecht, Körpergröße und -gewicht, Raucherstatus und den Erkrankungen Diabetes, arterielle Hypertonie und Niereninsuffizenz befragt. Zur Charakterisierung der humanen RBCs und ihrer Integrität und die Frage, ob dies post-Intervention reversibel ist, wurde Blut von AS-Patienten einen Tag vor und ein- bis drei Tage nach TAVI mittels Durchflusszytometrie analysiert. Um herauszufinden, ob sich Hämoglobin-Werte bei Patienten mit AS und ohne unterscheiden, wurde bei Patienten einen Tag vor und ein bis drei Tage nach TAVI Blut abgenommen, aufbereitet und dann mittels Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA) das Hämoglobin bestimmt. Als letztes wollten wir, nachdem man eine deutliche Erhöhung des freien Hämoglobins bei AS-Patienten sehen konnte, herausfinden, wo der Ursprung dieser Hämoglobin-Erhöhung ist. Zu diesem Zweck wurde AS-Patienten daher intraprozedural an vier Ent-nahmestellen Blut abgenommen und die Hämoglobin- und Haptoglobin-Werte bestimmt und verglichen. Ergebnisse: Die Ergebnisse der vorliegenden Studie zeigen, dass AS-Patienten eine er-höhte Anzahl eryptotischer Zellen aufweisen, was auf eine Schädigung der Erythrozyten-membran und eine mögliche Fragmentierung hindeutet. Darüber hinaus zeigten die Expe-rimente einen Trend zu erhöhten Werten von freiem Hämoglobin bei AS-Patienten, was mit der Hypothese vereinbar ist, dass turbulente Strömungsveränderungen bei Menschen mit Aortenstenose zur Freisetzung von zellfreiem Hämoglobin beitragen könnten. Die Untersuchung deutete außerdem auf einen Gradienten des extrazellulären Hämoglobins (eHb) entlang der Aortenklappe hin, wobei die Konzentrationen in der aufsteigenden Aor-ta signifikant höher waren als im linksventrikulären Ausflusstrakt. Die beobachteten Kon-zentrationsunterschiede stützen daher die Annahme, dass Erythrozytenschäden zumindest teilweise während der Passage durch die Klappe und/oder stromaufwärts in der supraval-vulären aufsteigenden Aorta auftreten könnten. Darüber hinaus deuten sowohl der Rück-gang der eryptotischen Zellen als auch die tendenzielle Abnahme des freien Hämoglobin-spiegels nach TAVI darauf hin, dass die durch turbulente Strömungsgeschwindigkeiten verursachte Belastung der Erythrozyten nach Klappenersatz reversibel sein könnte und sich die Endothelfunktion dadurch unmittelbar verbessern könnte. Schlussfolgerung: Zusammenfassend deuten die Befunde dieser Arbeit darauf hin, dass die Aortenklappenstenose selbst eine Akkumulation von eHb im Plasma infolge der Erythrozytenfragmentierung begünstigen könnte und dass dieser Effekt nicht allein auf begleitende Risikofaktoren oder Komorbiditäten zurückzuführen ist. Dies könnte die beo-bachtete endotheliale Dysfunktion und deren postinterventionelle Verbesserung erklären. Die Daten der vorliegenden Studie tragen somit zu einem besseren Verständnis der en-dothelialen Dysfunktion bei AS-Patienten bei und könnten angesichts der zunehmenden Indikationen und Optionen für Klappenprothesen, insbesondere bei immer jüngeren Pati-enten, hilfreich für die Entwicklung neuer Aortenklappenprothesen sein. Background: Aortic valve stenosis (AS) is one of the most common, clinically relevant heart valve defects in the world and is associated with high mortality due to its high cardi-ovascular risk. In a previous animal model, it was shown that mice with aortic valve ste-nosis exhibit endothelial dysfunction. We therefore suspected that the hypothesis demon-strated in the mouse model, in which endothelial dysfunction is based on the turbulent changes in blood flow in aortic valve stenosis and the resulting release of cell-free Hb (eHb), which leads to a reduction in NO bioavailability, is also applicable to humans. Hypothesis: The hypothesis of the present study was that turbulent blood flow in AS causes fragmentation of erythrocytes (RBCs), leading to the release of hemoglobin into the plasma. This, in turn, results in increased NO consumption in the blood and conse-quently endothelial dysfunction. It was assumed that transcatheter aortic valve implanta-tion (TAVI) could normalize the release of free hemoglobin and restore erythrocyte integ-rity, thereby reducing endothelial dysfunction. Methods: For the experiments conducted in this doctoral thesis, blood samples were col-lected from patients with AS at the Department of Cardiology, Pulmonology, and Angiol-ogy of the university hospital Düsseldorf (UKD). For statistical analyses, patients were additionally surveyed regarding predefined variables, including age, sex, height, weight, smoking status, and the presence of diabetes, arterial hypertension, or renal insufficiency. To characterize human red blood cells (RBCs) and assess their integrity, as well as to de-termine whether any observed changes are reversible post-intervention, blood from AS patients was analyzed by flow cytometry one day before and one to three days after TA-VI. To examine potential differences in hemoglobin levels between patients with and without AS, blood samples were collected one day before and one to three days after TAVI, processed, and hemoglobin concentrations determined using ELISA. Finally, giv-en the significant increase in free hemoglobin observed in AS patients, the origin of this hemoglobin elevation was investigated. Blood samples were taken intraprocedural from AS patients at four distinct sampling sites, and hemoglobin and haptoglobin levels were measured and compared. Results: The results of the present study demonstrate that patients with AS exhibit an increased number of eryptotic cells, indicating damage to the erythrocyte membrane and potential fragmentation. Furthermore, the experiments showed a trend toward elevated levels of free hemoglobin in AS patients, which is consistent with the hypothesis that tur-bulent flow alterations in individuals with aortic stenosis may contribute to the release of cell-free hemoglobin. The analysis also suggested a gradient of extracellular hemoglobin (eHb) across the aortic valve, with significantly higher concentrations in the ascending aorta compared to the left ventricular outflow tract. These observed concentration differ-ences therefore support the notion that erythrocyte damage may occur at least partially during passage through the valve and/or upstream in the supravalvular ascending aorta. Moreover, both the reduction in eryptotic cells and the trend toward decreased free hemo-globin levels after TAVI indicate that the stress on erythrocytes caused by turbulent flow velocities may be reversible following valve replacement. Conclusion: In summary, the findings of this study suggest that aortic stenosis itself may promote the accumulation of eHb in the plasma due to erythrocyte fragmentation, and that this effect is not solely attributable to concomitant risk factors or comorbidities. This could explain the observed endothelial dysfunction and its post-interventional improvement. The data from the present study therefore contribute to a better understanding of endothelial dysfunction in patients with AS and may be valuable for the development of new aortic valve prostheses, particularly given the increasing indications and options for valve re-placement in progressively younger patients.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Zentrale Einrichtungen » Universitäts- und Landesbibliothek (ULB)
Dokument erstellt am:	07.04.2026
Dateien geändert am:	07.04.2026
Promotionsantrag am:	10.12.2025
Datum der Promotion:	31.03.2026