Dokument: Modelling neurological diseases using induced pluripotent stem cells

Titel:	Modelling neurological diseases using induced pluripotent stem cells
Weiterer Titel:	Modellierung neurologischer Erkrankungen mittels induzierter pluripotenter Stammzellen
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=72690
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20260427-084920-7
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Szepanowski, Leon-Phillip [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 16,79 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 24.03.2026 / geändert 24.03.2026
Beitragende:	Prof. Dr. Adjaye, James [Gutachter] Prof. Dr. Heise, Henrike [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Neurological diseases affect millions globally, leading to diminished quality of life due to progressive cognitive, motor, and sensory impairments. Research into these conditions is crucial, but often impeded by a lack of accurate disease models. The advent of induced pluripotent stem cells (iPSCs) in 2006 has partially addressed this limitation by enabling researchers to create patient-specific neural cells capable of modelling genetic and phenotypic characteristics of many previously inaccessible neurological diseases. The work in hand leverages iPSCs to model two diseases with significant neurological involvement: Cockayne Syndrome (CS) and Cerebral Malaria (CM). For Cockayne Syndrome, iPSC-derived 3D neural models were established from patients with distinct severity grades of CS to identify pathways driving the neurological symptoms. For Cerebral Malaria, an iPSC-derived 2D neural model was developed to assess the impact of Hemozoin (HMZ) and provide a tool for researchers to explore the pathomechanisms underlying this severe potential complication of malaria. In our CS research, transcriptome analysis of neurospheres and cerebral organoids derived from two CS patients revealed common pathways potentially driving CS neurological symptoms. These include dysregulation of RNA Polymerase I (RNAPI) transcription, protein processing in endoplasmic reticulum, and ribosome function in neural progenitor cells, indicating disrupted protein biosynthesis and overall proteome instability at early developmental stages. Dysregulation of intracellular protein transport and vesicle-mediated transport pathways was also identified, potentially due to microtubule network disruption. Development of neuronal projections was found to be severely dysregulated in cerebral organoids, as well as several other pathways essential for neuronal development, function and maintenance. Additionally, dysregulated cholesterol biosynthesis was observed at both investigated timepoints, implicating changes in lipid metabolism in the pathogenesis of CS neurological symptoms. For Cerebral Malaria, iPSC-based 2D neuronal networks were established. Exposure to HMZ activated inflammation-associated pathways and altered the secretome of the investigated neuronal networks. Known CM-associated pro-inflammatory cytokines, such as IL-1β, IL-8, and IFN-γ, were elevated, while the anti-inflammatory cytokines IL-4 and IL-13 were reduced. DNA damage-associated gene expression was significantly elevated, seemingly independent of p53 activation. The p38 MAPK pathway, a secondary pathway for cellular stress response to DNA damage and inflammation, was upregulated in HMZ-exposed neurons, suggesting a role in CM pathology and potential as a therapeutic target. The established iPSC-derived model thus mirrors CM inflammatory profiles and might offer insights into CM disease mechanisms and potential treatment strategies. Overall, the work in hand strengthens the understanding of the underlying pathomechanisms of both CS and CM and highlights potential therapeutic targets, emphasizing the value of iPSC-based models in neurological disease research. Neurologische Erkrankungen betreffen weltweit Millionen Menschen und führen aufgrund fortschreitender kognitiver, motorischer und sensorischer Einschränkungen zu verminderter Lebensqualität. Die Erforschung dieser Krankheiten ist essenziell, wird jedoch durch einen Mangel an geeigneten Krankheitsmodellen behindert. Die Einführung induzierter pluripotenter Stammzellen (iPS) im Jahr 2006 hat geholfen diese Einschränkung teilweise zu überwinden, indem sie Forschern ermöglichte patientenspezifische neurale Zellen herzustellen, welche genetische und phänotypische Merkmale vieler zuvor unzugänglicher neurologischer Erkrankungen abbilden können. Die vorliegende Arbeit nutzt iPS, um zwei Erkrankungen mit erheblicher neurologischer Beteiligung zu modellieren: Cockayne-Syndrom (CS) und zerebrale Malaria (ZM). Für das CS wurden iPS-basierte neurale 3D-Modelle von Patienten mit unterschiedlichen CS-Schweregraden erstellt, um die für die neurologischen Symptome verantwortlichen Signalwege zu identifizieren. Für die ZM wurde ein iPS basiertes 2D-Neuralmodell entwickelt, um die Auswirkungen von Hämozoin (HMZ) zu untersuchen und Wissenschaftlern ein Instrument zur Erforschung der Pathomechanismen, die dieser schwerwiegenden potenziellen Malaria-Komplikation zugrunde liegen, zu verschaffen. In unserer CS-Forschung hat die Transkriptomanalyse von Neurosphären und zerebralen Organoiden, die aus zwei CS-Patienten generiert wurden, sich überschneidende Signalwege aufgezeigt, die möglicherweise für die neurologischen Symptome des CS verantwortlich sind. Dazu gehören die Dysregulation der RNAPI Transkription, der Proteinverarbeitung im endoplasmatischen Retikulum und der Ribosomenfunktion in neuralen Vorläuferzellen, was auf eine gestörte Proteinbiosynthese und eine allgemeine Proteominstabilität in den frühen Entwicklungsphasen hinweist. Es wurde auch eine Dysregulation des intrazellulären Proteintransports und des Vesikel-mediierten Transports festgestellt, die möglicherweise auf eine Störung des Mikrotubuli-Netzwerks zurückzuführen ist. Es wurde festgestellt, dass die Entwicklung der Neuronenprojektionen stark gestört ist, ebenso wie mehrere andere Signalwege, die für die Entwicklung, Funktion und Erhaltung von Neuronen essenziell sind. Darüber hinaus wurde an beiden untersuchten Zeitpunkten eine gestörte Cholesterinbiosynthese beobachtet, was auf Veränderungen im Lipidstoffwechsel in der Pathogenese der CS-assoziierten neurologischen Symptome hindeutet. Für die zerebrale Malaria wurden iPS-basierte neuronale 2D-Netzwerke etabliert. HMZ Exposition aktivierte entzündungsassoziierte Signalwege und veränderte das Sekretom der untersuchten neuronalen Netzwerke. Bekannte ZM-assoziierte pro inflammatorische Zytokine, wie IL-1β, IL-8 und IFN-γ, waren erhöht, während die entzündungshemmenden Zytokine IL-4 und IL-13 reduziert waren. Die Expression von Genen, die mit DNA-Schäden assoziiert werden, war signifikant erhöht, anscheinend unabhängig von der Aktivierung von p53. Der p38-MAPK-Signalweg, ein sekundärer Signalweg für die zelluläre Reaktion auf Stress wie DNA-Schäden und Entzündungen, war in HMZ-ausgesetzten Neuronen hochreguliert, was auf eine Rolle in der Pathologie von ZM und ein potenzielles therapeutisches Ziel hinweist. Das etablierte iPS-Modell spiegelt somit die Entzündungsprofile der ZM wider und könnte Einblicke in die Krankheitsmechanismen und potenzielle Behandlungsstrategien bieten. Insgesamt stärkt die vorliegende Arbeit das Verständnis der zugrundeliegenden Pathomechanismen sowohl von CS als auch von ZM und weist auf potenzielle therapeutische Ziele hin, was den Wert von iPS-basierten Modellen in der Erforschung neurologischer Erkrankungen unterstreicht.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Biologie
Dokument erstellt am:	27.04.2026
Dateien geändert am:	27.04.2026
Promotionsantrag am:	31.10.2024
Datum der Promotion:	26.06.2025