Dokument: Pyk2-abhängige Wiederherstellung der endothelabhängigen Organprotektion in insulinresistenten NZO-Mäusen

Titel:	Pyk2-abhängige Wiederherstellung der endothelabhängigen Organprotektion in insulinresistenten NZO-Mäusen
Weiterer Titel:	Pyk2 dependent regain of endothelium dependent organ protection in insulin resistant NZO mice
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=72619
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20260319-141914-4
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Askeridis-Zader, Katerina Despina [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 1,40 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 17.03.2026 / geändert 17.03.2026
Beitragende:	Erkens, Ralf [Betreuer/Doktorvater] PD Dr. med. Stegbauer, Johannes [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Hintergrund: Diabetes mellitus Typ 2 (DM II) verschlechtert das Outcome nach akutem Myokardinfarkt und hebt die kardioprotektive Wirkung der herzfernen ischämischen Präkonditionierung (rIPC) auf. Eine der Ursachen dafür ist eine dysfunktionale endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS) mit konsekutiv reduzierter Bioverfügbarkeit von Stickstoffmonoxid (NO). In diabetischen New Zealand Obese Mäusen (NZO) wurde eine endotheliale Dysfunktion und ein Verlust des rIPC-Signals aufgrund einer eNOS-Inhibierung durch die proline-rich tyrosine kinase 2 (Pyk2) festgestellt. Mittels pharmakologischer Pyk2-Inhibition konnten die endotheliale Funktion sowie das rIPC-Signal wiederhergestellt werden. Hypothese: Durch rIPC freigesetzte kardioprotektive Botenstoffe sind mittels Plasma transferierbar, im diabetischen Phänotyp nicht vorhanden, jedoch durch Pyk2-Inhibition wiederherstellbar. Methoden: Thorakale Aortensegmente von C57BL/6-Mäusen (BL6) wurden mit nativem und präkonditioniertem Plasma gesunder BL6- und diabetischer NZO-Mäuse mit und ohne Pyk2-Inhibition für eine Stunde inkubiert. Anschließend wurden die endothelabhängige und -unabhängige Funktion in Vasoreaktivitätsstudien im Organbad untersucht. In einem translationalen Ansatz wurden Segmente thorakaler Aorten von BL6-Mäusen mit humanem nativem und präkonditioniertem Plasma von Diabetikern und Nicht-Diabetikern inkubiert und anschließend die Funktion ex-vivo im Organbad getestet. Ergebnisse: Nach Inkubation mit präkonditioniertem BL6-Plasma zeigten Aorten eine bessere endothelabhängige Dilatationsfunktion als mit nativem BL6-Plasma. Im Vergleich bestand kein Unterschied nach Inkubation mit präkonditioniertem oder nativem NZO-Plasma. Aortensigmente zeigten eine verbesserte endothelabhängige Dilatation nach Inkubation in präkonditioniertem NZO-Plasma nach pharmakologischer Pyk2-Inhibition. Nach Inkubation mit präkonditioniertem Nicht-Diabetiker-Plasma zeigten Aorten ebenfalls eine Besserung der endothelvermittelten Dilatation. Dies konnte mit präkonditioniertem Diabetiker-Plasma nicht nachgewiesen werden. Zusammenfassung: Die von rIPC freigesetzten menschlichen und murinen kardioprotektiven Botenstoffe können durch das Plasma auf murine Aorten transferiert werden. Präkonditioniertes Plasma diabetischer Menschen und Mäuse zeigt keine protektiven Eigenschaften. In diabetischen NZO-Mäusen kann das protektive rIPC-Signal durch Pyk2-Inhibition wiederhergestellt werden, was Pyk2 zu einem potenziellen medikamentösen Target gegen die im DM II vermittelte endotheliale Dysfunktion macht. Background: Type 2 diabetes mellitus (DM II) worsens the outcome after acute myocardial infarction and abolishes the cardioprotective effects of remote ischemic preconditioning (rIPC). Among other contributing factors, a dysfunctional endothelial nitric oxide synthase (eNOS) leads to a consequent decrease in the bioavailability of nitric oxide (NO). In diabetic New Zealand Obese (NZO) mice, endothelial dysfunction and loss of rIPC signaling due to eNOS inhibition by proline-rich tyrosine kinase 2 (Pyk2) were detected. Pharmacologic Pyk2 inhibition restored endothelial function and rIPC signaling. Hypothesis: Cardioprotective messengers released by rIPC are transferable via plasma, not present in the diabetic phenotype, but can be restored by Pyk2 inhibition. Methods: Thoracic aortic segments from C57BL/6 mice (BL6) were incubated for one hour with native and preconditioned plasma from healthy BL6 and diabetic NZO mice with and without Pyk2 inhibition. Subsequently, endothelium dependent and independent function was investigated in vasoreactivity studies in the organ bath. In a translational approach, segments of thoracic aortas from BL6 mice were incubated with native and preconditioned human plasma from diabetic and non-diabetic patients. Afterwards the function was tested ex-vivo in the organ bath. Results: After incubation with preconditioned BL6 plasma, aortas showed better endothelium-dependent dilation than with native BL6 plasma. Comparatively, there was no difference inbetween incubation with preconditioned or native NZO plasma. Aortic segments incubated with preconditioned plasma of NZO that had previously received a Pyk2 inhibitor showed improved endothelium dependent dilation. After incubation with preconditioned non-diabetic plasma, aortas showed an improvement in endothelium-mediated dilation as well. This effect could not be demonstrated with preconditioned diabetic plasma. Summary: Human and murine cardioprotective messengers released by rIPC can be transferred to murine aortas through plasma. Preconditioned plasma from diabetic humans and mice shows no protective properties. In diabetic NZO mice protective rIPC signaling can be restored by Pyk2 inhibition, making Pyk2 a potential drug target against DM-mediated endothelial dysfunction.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	19.03.2026
Dateien geändert am:	19.03.2026
Promotionsantrag am:	20.03.2025
Datum der Promotion:	24.02.2026