Dokument: The Long-Term Relationship Between Sleep, Glymphatic Function, and Alzheimer's Disease

Titel:	The Long-Term Relationship Between Sleep, Glymphatic Function, and Alzheimer's Disease
Weiterer Titel:	Der langfristige Zusammenhang zwischen Schlaf, glymphatischer Funktion und der Alzheimer-Krankheit
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=72514
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20260316-111120-8
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Elberse, Jorik [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 54,70 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 10.03.2026 / geändert 10.03.2026
Beitragende:	Prof. Dr. Simon B. Eickhoff [Gutachter] Prof. Dr. Charlotte von Gall [Gutachter]
Stichwörter:	Alzheimer's disease, insomnia, glymphatic system, sleep, machine learning, neuroimaging
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Alzheimer’s disease (AD) is a progressive neurodegenerative disorder marked by the accumulation of toxic proteins, amyloid beta (Aβ) and tau, leading to profound cognitive and memory deficits. Sleep plays a critical role in this process, as poor sleep accelerates protein accumulation, while AD pathology further disrupts brain networks regulating sleep, creating a self-reinforcing cycle. A key advancement in understanding this relationship came with the discovery of the glymphatic system, a brain-wide network for fluid-mediated waste clearance. Its activity, facilitated by infraslow oscillations during sleep, provides a major pathway for Aβ and tau clearance and offers a mechanistic explanation for the protective role of sleep against neurodegeneration. The theory advanced in the literature rests on three central assumptions: that sleep disturbance and AD pathology influence each other bidirectionally, that sleep drives glymphatic activity, and that glymphatic dysfunction predicts the development and progression of AD pathology. This dissertation systematically interrogates each of these assumptions through targeted research questions: first, how does insomnia interact with AD pathology to affect brain networks governing sleep, memory, and cognition? Second, how do sleep deprivation and sleep restriction impact glymphatic function? Third, can early glymphatic dysfunction predict AD status and severity? Previously acquired imaging data were collected from two large cohorts. Study 1 used subjects from the Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative (ADNI) to examine the impact of insomnia and AD pathology on brain networks' functional connectivity, degree centrality, gray matter volume, and structural covariance. Study 2 investigated glymphatic function in a multi-site ENIGMA-Sleep deprivation dataset using glymphatic MRI indices, including perivascular space volume, choroid plexus volume, free water index, and DTI-ALPS. Study 3 assessed these indices alongside the brain clearance rate (BCR) in ADNI, employing machine learning with ablative comparisons to determine the contribution of each glymphatic feature to predicting AD progression. Analyses revealed that insomnia-related pathology within three main brain networks differed significantly between prodromal and clinical AD. Sleep deprivation was associated with transient reductions in MRI indices of CSF influx, whereas sleep restriction with subsequent recovery sleep restored these measures. Finally, early reductions in the BCR, but not other glymphatic metrics, emerged as a significant predictor of later AD status and severity. These findings support a bidirectional relationship between sleep disturbances and AD. While sleep deprivation causes only temporary glymphatic deficits, repeated or early impairments may cascade into broader system-level dysfunction and exacerbate AD development. As neurodegeneration marks a critical turning point, interventions that preserve sleep and glymphatic function in preclinical stages will be essential in breaking the cycle. Die Alzheimer-Krankheit (AD) ist eine fortschreitende neurodegenerative Erkrankung, gekennzeichnet durch die Ablagerung toxischer Proteine, Amyloid-Beta (Aβ) und Tau, was zu schweren kognitiven und Gedächtnisdefiziten führt. Schlaf spielt dabei eine zentrale Rolle: Schlechter Schlaf beschleunigt die Proteinablagerung, während AD-Pathologie die für den Schlaf zuständigen Netzwerke zusätzlich stört und so einen sich selbst verstärkenden Kreislauf erzeugt. Ein Fortschritt im Verständnis dieses Zusammenhangs war die Entdeckung des glymphatischen Systems, eines hirnweiten Netzwerks für flüssigkeitsvermittelte Abfallbeseitigung. Seine Aktivität, unterstützt durch infraslowe Oszillationen im Schlaf, bildet einen Hauptweg für die Entfernung von Aβ und Tau und liefert eine mechanistische Erklärung für die Schutzwirkung des Schlafs vor Neurodegeneration. Die Theorie in der Literatur stützt sich auf drei Annahmen: (1) Schlafstörung und AD-Pathologie beeinflussen sich wechselseitig, (2) Schlaf treibt die glymphatische Aktivität an, und (3) glymphatische Dysfunktion sagt Entstehung und Fortschreiten von AD voraus. Diese Dissertation prüft jede dieser Annahmen anhand gezielter Forschungsfragen: Erstens, wie interagiert Insomnie mit AD-Pathologie und beeinflusst Netzwerke für Schlaf, Gedächtnis und Kognition? Zweitens, wie wirken Schlafentzug und Schlafrestriktion auf die glymphatische Funktion? Drittens, kann frühe glymphatische Dysfunktion AD-Status und -Schwere vorhersagen? Bildgebungsdaten wurden aus zwei großen Kohorten erhoben. Studie 1 nutzte ADNI-Daten, um den Einfluss von Insomnie und AD auf funktionelle Konnektivität, Degree Centrality, graue Substanz und strukturelle Kovarianz zu untersuchen. Studie 2 analysierte glymphatische Funktion im multi-site ENIGMA-Sleep-Schlafentzugsdatensatz mit MRI-Indizes wie Volumen perivaskulärer Räume, Plexus choroideus, Free-Water-Index und DTI-ALPS. Studie 3 prüfte diese Indizes zusammen mit der Brain Clearance Rate (BCR) in ADNI und nutzte maschinelles Lernen mit ablativen Vergleichen, um den Beitrag einzelner glymphatischer Marker zur Vorhersage des AD-Fortschreitens zu bestimmen. Die Analysen zeigten, dass insomnieassoziierte Pathologie in drei zentralen Netzwerken zwischen prodromaler und klinischer AD deutlich variierte. Schlafentzug führte zu temporäre Reduktionen von MRI-Indizes der CSF, während Schlafrestriktion mit Erholungsschlaf diese wiederherstellte. Frühzeitige Reduktionen der BCR, nicht jedoch anderer glymphatischer Marker, erwiesen sich als signifikanter Prädiktor für späteren AD-Status und -Schwere. Diese Ergebnisse stützen eine bidirektionale Beziehung zwischen Schlafstörungen und AD. Während Schlafentzug nur vorübergehende glymphatische Defizite verursacht, können wiederholte oder frühe Störungen zu systemischer Dysfunktion führen und die AD-Entwicklung verstärken. Da die Neurodegeneration einen kritischen Wendepunkt darstellt, sind frühe Interventionen zur Erhaltung von Schlaf und glymphatischer Funktion entscheidend, um diesen Kreislauf zu durchbrechen.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	16.03.2026
Dateien geändert am:	16.03.2026
Promotionsantrag am:	29.08.2025
Datum der Promotion:	02.03.2026