Dokument: Die Rolle des Antidiabetikums Metformin im Degenerationsprozess von Aortenklappen
| Titel: | Die Rolle des Antidiabetikums Metformin im Degenerationsprozess von Aortenklappen | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=72495 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20260318-133040-4 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Schöttler, Friederike [Autor] | |||||||
| Dateien: |
| |||||||
| Beitragende: | Prof. Dr. med. Akhyari, Payam [Gutachter] Prof. Dr. med. Kienbaum, Peter [Gutachter] Prof. Dr. med. Niemann, Bernd [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Die kalzifizierende Aortenklappenerkrankung (calcific aortic valve disease, CAVD) stellt eine zunehmende Belastung für die westlichen Gesundheitssysteme dar und es fehlen bis heute medikamentöse Therapieoptionen. Dem oralen Antidiabetikum Metformin konnten in der Vergangenheit protektive Effekte auf Herz-Kreislauf-Erkrankungen nachgewiesen werden und zuletzt wurde ein durch Metformin vermittelter anti-degenerativer Effekt auf valvuläre Interstitialzellen (VICs) unter anorganischer phosphatinduzierter Kalzifizierung beschrieben. Der AMP-aktivierte Proteinkinase-Signalweg wurde dabei als regulatorische Schlüsselstelle herausgestellt. Bislang ist jedoch nicht geklärt, ob Metformin auf VICs auch unter organischer phosphatvermittelter Degeneration protektiv wirkt. Zudem ist Metformins Wirkung auf ganze Aortenklappentaschen (AK) bisher unzureichend untersucht, was jedoch für eine potenzielle klinische Anwendbarkeit von Relevanz ist.
In dieser Promotionsarbeit wurde daher untersucht, welche Effekte Metformin unter organischer phosphatinduzierter Degeneration auf VICs und AK vermittelt. Hierzu wurden ovine VICs sowie AK in einem 3D-Aortenklappenspannmodell kultiviert und verschiedenen Behandlungen ausgesetzt. Es folgten Degenerationsanalysen, Analysen zur Protein- und Genexpression und zellulären Differenzierung sowie histologische Untersuchungen zur Evaluation der extrazellulären Matrix (EZM). Zur Untersuchung des AMPK-Signalwegs wurden außerdem der AMPK-Induktor 5-Aminoimidazol-4-carboxamid-Ribonukleotid (AICAR) und der AMPK-Inhibitor Dorsomorphin eingesetzt. Nach Etablierung der organischen phosphatinduzierten pro-degenerativen (pd) Bedingungen in der Zell- und Gewebekultur konnte gezeigt werden, dass Metformin sowohl in VICs als auch in AK anti-degenerativ wirkt. Durch Metformin wurde die myofibroblastische und osteoblastische Differenzierung moduliert und die EZM geschützt. Sowohl in VICs als auch in AK induzierte Metformin die AMPK-Phosphorylierung und der durch die AMPK-Phosphorylierung vermittelte anti-degenerative Effekt von Metformin auf VICs konnte durch den AMPK-Induktor AICAR konzentrationsabhängig bestätigt werden. Diese Ergebnisse weisen darauf hin, dass Metformin sowohl auf zellulärer Ebene als auch im Gewebeverbund unter organischen phosphatvermittelten pd-Bedingungen protektiv wirkt. Dabei scheint der AMPK-Signalweg eine zentrale Rolle einzunehmen. Diese Erkenntnisse bilden das Gerüst für die Erforschung weiterer AMPK-abhängiger und -unabhängiger Mechanismen zur Validierung des anti-degenerativen Effektes von Metformin und einer möglichen klinischen Übertragbarkeit.Although calcific aortic valve disease (CAVD) presents an increasing burden on Western health care systems, to date, no pharmacological treatment options are available. The oral antidiabetic drug metformin has demonstrated protective effects on cardiovascular disease in the past, and a recent study showed metformin-mediated anti-degenerative effects in valvular interstitial cells (VICs) under inorganic phosphate-induced calcification. In this context, the AMP-activated protein kinase (AMPK) signaling pathway was identified as a key player. However, it remains uncertain whether metformin exerts similar protective ramifications under organic-phosphate induced degeneration. Furthermore, the impact of metformin on entire aortic valve (AV) leaflets has not yet been fully elucidated, although this is highly relevant for potential clinical translation. This doctoral thesis aims to investigate the effects that metformin exhibits on VICs and entire AV leaflets under organic-phosphate induced degeneration. Therefore, ovine VICs were cultured under various conditions, while AV leaflets were cultured in a three-dimensional aortic valve tissue model and treated under various conditions. Analyses for degeneration, protein and gene expression, as well as cellular differentiation were conducted. Further, histological assessments of the extracellular matrix (ECM) were performed. For exploration of the role of the AMPK signaling pathway, the AMPK activator 5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleotide (AICAR) and the AMPK inhibitor dorsomorphin were used. After establishing organic phosphate-induced pro-degenerative (pd) conditions for both cell and tissue culture models, metformin treatment was discovered to mediate anti-degenerative effects in both VICs and AV leaflets. Metformin also modulated myofibroblastic and osteoblastic differentiation, as well as protected the integrity and architecture of the ECM. In both VICs and AV leaflets, metformin induced AMPK phosphorylation, and the AMPK phosphorylation mediated anti-degenerative effect of metformin in VICs was confirmed in a dose-dependent matter by the AMPK inductor AICAR. In summary, these results propose that metformin facilitates protective effects at both the cellular and the tissue levels under organic phosphate-induced pd conditions. In this process, the AMPK signaling pathway arises to play a crucial role. The insights gained in this study provide the framework for further studies and for the investigation of additional AMPK-dependent and -independent mechanisms to validate the anti-degenerative effects of metformin and support a potential clinical translation of these results. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 18.03.2026 | |||||||
| Dateien geändert am: | 18.03.2026 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 07.07.2025 | |||||||
| Datum der Promotion: | 17.02.2026 |
