Dokument: Charakterisierung pro- und anti-inflammatorischer Interaktionen bei der chronischen Rhinosinusitis mit und ohne Nasenpolypen
| Titel: | Charakterisierung pro- und anti-inflammatorischer Interaktionen bei der chronischen Rhinosinusitis mit und ohne Nasenpolypen | |||||||
| Weiterer Titel: | Characterization of pro- and anti-inflammatory interactions in chronic rhinosinusitis with and without nasal polyps | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=72419 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20260302-085103-2 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Dr.rer.nat. Daschkey, Svenja [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | PD Dr. med. Scheckenbach, Kathrin [Gutachter] Univ.-Prof. Dr. med. Univ.-Prof. Dr. med. Johannes Stegbauer [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | chronische Rhinosinusitis, Biomarker, CCL26, CLC | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Die chronische Rhinosinusitis (CRS) ist durch folgende Symptome gekennzeichnet: eine Behinderung der Nasenatmung, vermehrte nasale Sekretion, Schmerzen und/oder Druck im Gesicht und/oder eine Geruchsminderung oder -verlust. Sie dauert länger als 12 Wochen an. CRS wird allgemein in zwei Hauptphänotypen unterteilt: CRS mit Nasenpolypen (CRSwNP; 10–25% der CRS-Fälle) und CRS ohne Nasenpolypen (CRSsNP; 75–90% der CRS-Fälle) sowie durch drei Endotypen T1, T2 und T3 gekennzeichnete Entzündungen, die verschiedene entzündliche Muster der Krankheit und die Grundlage für den Gewebeumbau bei CRS darstellen. Für jeden Endotyp wurden bereits mehrere potenzielle Biomarker, meist pro-inflammatorische Zytokine, identifiziert und als Grundlage für diese Arbeit verwendet.
Von mehr als 400 Patienten wurden Nasenabstriche und teilweise Gewebeproben entnommen, RNA isoliert und revers in cDNA transkribiert. qRT-PCRs wurden zur Verifizierung der potenziellen Biomarker CXCL9, CXCL10, CCL26, CLC und CSF3 etabliert. Ebenso wurde ACE2 (Angiotensin Converting Enzyme 2), einer der Hauptakteure des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) und wichtige Zytokine wie IFN-γ, IL-1β und IL-6 mittels hierarchischem Clustering und dem Student's t-Test analysiert. ACE2 wird zudem von SARS-CoV-2 als zellulärer Rezeptor verwendet, um in Wirtszellen einzudringen und die virale Replikation im Epithel der Atemwege durchzuführen. Es hat sich gezeigt, dass T1- und T2-Entzündungen die ACE2-Expression im respiratorischen Epithel regulieren und das Risiko einer SARS-CoV-2-Infektion bei CRS-Patienten senken kann. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass die T2-assoziierten Gene (CCL26 und CLC), vor allem in den Abstrichproben ähnliche Expressionsprofile besitzen. Wohingegen die T1- und T3-assoziierten Gene inklusive ACE2 ähnlichere Expressionsprofile zeigen und eine separate Gruppe bilden. Dies deutet darauf hin, dass chronische Entzündungsreaktionen häufig die T1- und T3-Signalwege in Kombination nutzen. Darüber hinaus konnte eine signifikant geringere Expression von ACE2 in CRSwNP und CRSsNP im Vergleich zu den gesunden Kontrollen nachgewiesen werden, wodurch die Bindung von SARS-CoV-2 inhibiert werden und CRS eine schützende Wirkung haben kann. Aufgrund der Ergebnisse dieser Arbeit kann vermutet werden, dass ACE2 einen inhibierenden Einfluss auf T2 und IL-6 hat aufgrund der negativen Korrelation von ACE2 zwischen den gesunden Kontrollen und den beiden CRS-Erkrankungen. Zusammenfassend zeigt diese Doktorarbeit, dass die Endotypen T1, T2 und T3 sowohl bei CRSwNP als auch bei CRSsNP durch unterschiedliche Gensignaturen und Expressionsprofile geprägt sind, die jeweils verschiedene Mechanismen und Signalwege nutzen, einschließlich ACE2 im Kontext des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und der SARS-CoV-2-Infektion. Die Identifizierung dieser endotyp-spezifischen Mechanismen bietet Hinweise auf mögliche neue therapeutische Ziele und könnte zur Entwicklung präziserer und personalisierter Behandlungsstrategien für Patienten mit CRS beitragen.Chronic rhinosinusitis (CRS) is characterized by symptoms such as nasal blockage, increased nasal discharge, along with a reduction or loss of smell, as well as facial pain and/or pressure. These symptoms persist for more than 12 weeks. CRS is typically classified into two main phenotypes: CRS with nasal polyps (CRSwNP), which accounts for 10-25% of CRS cases, and CRS without nasal polyps (CRSsNP), which represents 75-90% of CRS cases. Furthermore, CRS can be categorized into three endotypes T1, T2, and T3 based on distinct inflammatory patterns, which influence tissue remodeling in CRS. Several potential biomarkers, primarily pro-inflammatory cytokines, have been identified for each endotype and serve as the foundation for this thesis. Nasal swabs and partially tissue samples were collected from over 400 patients. RNA was isolated from these samples and reverse transcribed into complementary DNA (cDNA). Quantitative reverse transcription PCR (qRT-PCR) assays were developed to validate key biomarkers, including CXCL9, CXCL10, CCL26, CLC, and CSF3, as well as ACE2, a crucial component of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS). Important cytokines such as IFN-γ, IL-1β, and IL-6 were also analyzed. Data were evaluated using hierarchical clustering and Student’s t-test. ACE2 acts as a cellular receptor for SARS-CoV-2, facilitating viral entry and replication in the airway epithelium. Evidence suggests that T1 and T2 inflammatory responses modulate ACE2 expression in the respiratory epithelium, potentially reducing the risk of SARS-CoV-2 infection in CRS patients. This thesis demonstrates that genes associated with endotype T2 (CCL26 and CLC) cluster together with significantly lower expression levels, particularly in swab samples. In contrast, genes linked to endotypes T1 and T3, including ACE2, form a distinct cluster due to similar gene expression profiles. This suggests that chronic inflammatory responses often involve a combination of T1 and T3 pathways. Additionally, a significantly lower expression of ACE2 was observed in both CRSwNP and CRSsNP compared to healthy controls. This reduction in ACE2 expression may offer a protective effect against CRS by decreasing the likelihood of SARS-CoV-2 binding, as ACE2 serves as the viral entry receptor. Furthermore, the results suggest that ACE2 may negatively influence T2 and IL-6, as indicated by a negative correlation between ACE2 levels and both CRS conditions in comparison to healthy controls. In conclusion, this doctoral thesis demonstrates that the inflammatory endotypes T1, T2, and T3 in both CRSwNP and CRSsNP are governed by distinct gene signatures and expression profiles, each utilizing different mechanisms and signaling pathways, including ACE2 in the context of the RAAS and SARS-CoV-2 infection. The identification of these endotype-specific mechanisms provides insight into potential new therapeutic targets and may contribute to the development of more precise and personalized treatment strategies for patients with CRS. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 02.03.2026 | |||||||
| Dateien geändert am: | 02.03.2026 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 07.07.2025 | |||||||
| Datum der Promotion: | 24.02.2026 |
