Dokument: Molekulare Mechanismen der OSMI-1- und/oder V-9302-induzierten Wachstumshemmung von Hepatomazellen und Lebertumoren

Titel:	Molekulare Mechanismen der OSMI-1- und/oder V-9302-induzierten Wachstumshemmung von Hepatomazellen und Lebertumoren
Weiterer Titel:	Molecular mechanisms of OSMI-1- and/or V-9302-induced growth inhibition of hepatoma cells and liver tumors
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=72317
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20260217-131442-7
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Dwillies, Anna-Lena [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 34,86 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 17.02.2026 / geändert 17.02.2026
Beitragende:	Prof. Dr. med. Tom Lüdde [Gutachter] Prof. Dr. Holger Gohlke [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Die O-GlcNAcylierung spezifischer Proteinspezies steigert die Proliferation von Krebszellen durch Umstellung des Energiestoffwechsels auf anaerobe Glykolyse und Glutaminolyse. Der dadurch gesteigerte Bedarf an Glucose, Glutamin und weiteren Aminosäuren wird u.a. durch Hochregulation der Transporter GLUT1, ASCT2 und LAT1 gedeckt. Inwieweit die O-GlcNAcylierung diese Veränderungen vermittelt, ist nicht vollständig verstanden. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass eine Hemmung der Protein-O-GlcNAcylierung durch OSMI-1 in Hepatomazellen in vitro die Proteinspiegel des Glukosetransporters GLUT1 und der Glutaminsynthetase zelltypspezifisch in HepG2-Zellen steigert und in Huh7-Zellen verringert. Demgegenüber wurden die Proteinspiegel von ASCT2 und LAT1 und der Glutaminase gleichsam reduziert. Die intrazellulären Glutamin- und Glutamatspiegel und die Glutaminaufnahme wurden hierdurch jedoch nicht verringert, sondern blieben unverändert in Huh7- und wurden gesteigert in HepG2-Zellen. Wurde unter diesen Bedingungen außerdem LAT1 und SNAT2 durch V-9302 inhibiert, wurde nicht nur eine Proliferationshemmung, sondern eine nicht identifizierbare Form des Zelltods induziert. Dabei konnten die Zelltodformen Apoptose, Nekroptose, Pyroptose und Ferroptose ausgeschlossen werden. Das Wachstum isolierter Maushepatozyten wurde durch OSMI-1 und V-9302 hingegen nicht beeinträchtigt. Eine ähnliche Zelltod-induzierende Wirkung konnte auch erzielt werden, wenn in den mit OSMI-1 inkubierten Zellen zusätzlich der Glukosetransporter GLUT1 durch STF-31 gehemmt wurde. Die durch OSMI-1+V-9302 herbeigeführten wachstumshemmenden Wirkungen auf Hepatomazellen konnten in einem Allograft- und in einem Onkogen-induzierten Tumormodell bestätigt werden. Dabei blieb unklar, ob die Reduktion der Tumormasse Folge einer Wachstumsinhibition oder von Zelltodinduktion ist. In beiden Modellen wurden keine Hinweise auf toxische Wirkungen der Behandlung in den Mäusen gefunden. Zusammenfassend lassen die Ergebnisse vermuten, dass eine durch Protein-O-GlcNAcylierungshemmung induzierte Beeinträchtigung von ASCT2, LAT1 und der Glutaminase Hepatomazellen sensibilisiert gegenüber toxischen Wirkungen einer Inhibierung von Glukose- und weiteren Aminosäuretransportern. Die in Tumor-Mausmodellen beobachteten, durch OSMI-1- und V-9302-induzierten wachstumshemmenden Wirkungen auf Hepatomazellen deuten auf die potenzielle Eignung dieser Kombinationsbehandlung zur Therapie von Leberkrebs hin. O-GlcNAcylation of specific protein species increases the proliferation of cancer cells by switching energy metabolism to anaerobic glycolysis and glutaminolysis. This leads to an increased demand for glucose, glutamine, and other amino acids is met, among other things, by upregulation of the transporters GLUT1, ASCT2, and LAT1. The extent to which O-GlcNAcylation contributes to these changes remains unclear. The results of the present study show that inhibition of protein O-GlcNAcylation by OSMI-1 in hepatoma cells in vitro increases the protein levels of the glucose transporter GLUT1 and glutamine synthetase in a cell type specific manner in HepG2 cells and decreases them in Huh7 cells. In contrast, the protein levels of ASCT2, LAT1, and glutaminase were reduced. However, intracellular glutamine and glutamate levels and glutamine uptake were not reduced but remained unchanged in Huh7 cells and increased in HepG2 cells. When LAT1 and SNAT2 were also inhibited by V-9302 under these conditions, not only was proliferation inhibited, but an unidentifiable form of cell death was induced. The forms of cell death apoptosis, necroptosis, pyroptosis, and ferroptosis could be ruled out. However, the growth of isolated mouse hepatocytes was not affected by OSMI-1 and V-9302. A similar cell death-inducing effect was observed when the glucose transporter GLUT1 was additionally inhibited by STF-31 in cells incubated with OSMI-1. The growth-inhibiting effects of OSMI-1+V-9302 on hepatoma cells were confirmed in an allograft and an oncogene-induced tumor model. It remained unclear whether the reduction in tumor mass was a result of growth inhibition or cell death induction. In both models, no evidence of toxic effects of the treatment was found in the mice. In summary, the results indicate that protein O-GlcNAcylation inhibition-induced impairment of ASCT2, LAT1, and glutaminase sensitizes hepatoma cells to the toxic effects of glucose and other amino acid transporter inhibition. The growth-inhibiting effects on hepatoma cells induced by OSMI-1 and V-9302 observed in tumor mouse models indicate the potential suitability of this combination treatment for the therapy of liver cancer.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	17.02.2026
Dateien geändert am:	17.02.2026
Promotionsantrag am:	02.09.2025
Datum der Promotion:	02.02.2026