Dokument: Proteogenomics Analysis of Low- and High-Grade Gliomas

Titel:	Proteogenomics Analysis of Low- and High-Grade Gliomas
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=72157
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20260302-081937-0
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Daniel, Picard [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 14,76 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 05.02.2026 / geändert 05.02.2026
Beitragende:	Remke, Marc [Gutachter] Wesselborg, Sebastian [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Gliale Zellen schützen und unterstützen physiologischer Weise die Nervenzellen im zentralen Nervensystem (ZNS). ZNS-Tumoren, die aus glialen Zellen oder ihren Vorläuferzellen entstehen, werden Gliome genannt. Gliome werden basierend auf ihren histopathologischen Merkmalen, molekularen Biomarkern und ihrem klinischem Verhalten gemäß der Klassifikation der Weltgesundheitsorganisation für ZNS-Tumoren klassifiziert und gradiert. Die in dieser Arbeit untersuchten Gliomtypen waren pilozytische Astrozytome (PA), die häufigsten Hirntumoren im Kindesalter, und Glioblastome, Isocitratdehydrogenase (IDH)-Wildtyp, die häufigsten und zugleich bösartigsten Hirntumoren bei Erwachsenen. Das Ziel dieser Arbeit war es, molekulare Hochdurchsatzdaten mithilfe neuartiger bioinformatischer Methoden und einem Schwerpunkt auf integrativen proteogenomischen Ansätzen zu analysieren, um daraus neue Erkenntnisse zur Pathogenese dieser häufigen Gliome abzuleiten. Zu diesem Zweck wurden proteogenomische Verfahren angewendet, um RNA-Sequenzierungsdaten und Massenspektrometrie-basierte proteomische Profilierungsdaten einer Kohorte von 62 primären PA-Proben zu integrieren. Darüber hinaus wurde eine Kohorte von 70 IDH-Wildtyp-Glioblastomen analysiert, wobei der Schwerpunkt auf Expresssionsdaten zu nicht-kodierenden RNAs lag, die aus einem Microarray-basierten Datensatz stammten und in Kombination mit Proteomdaten in einer proteogenomischen Analyse untersucht wurden. Die integrative bioinformatische Analyse mittels Similarity Network Fusion ergab zwei PA-Untergruppen, die in drei nicht überlappenden Patientenkohorten validiert wurden. Interessanterweise waren die Patienten der Gruppe 1 signifikant jünger als die Patienten der Gruppe 2 und zeigten ein kürzeres progressionsfreies Überleben. Eine Signalweganalyse dieser beiden PA-Untergruppen ergab, dass Gruppe 1 eine Anreicherung von Signaturen der Immunantwort wie dem Interferon-Signalweg aufwies, während Gruppe 2 eine Anreicherung von Aktionspotential- und Neurotransmitter-Signalwegen zeigte. Bei der Analyse der Glioblastom-Genexpressionsdaten wurde HOTAIRM1 als Kandidat für eine lange nicht-kodierende RNA identifiziert, deren Hochregulierung signifikant mit einem kürzeren Überleben von Glioblastompatienten assoziiert war. Proteogenomische Analysen von Glioblastomzelllinien mit stabilem oder transientem Knock-down von HOTAIRM1 zeigten eine beeinträchtigte Mitochondrienfunktion in den Knoch-down-Zellen und die Bestimmung der Spiegel reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) bestätigte erhöhte ROS-Spiegel nach dem Knock-down von HOTAIRM1. Letztendlich konnte HOTAIRM1 als Teil der HOTAIRM1/hsa-miR-17-5p/TGM2-Achse identifiziert werden, deren Aktivierung sich als prognostisch ungünstiger Faktor in Glioblastompatienten herausstellte. Zusammenfassend zeigen die in dieser Dissertation erbrachten Forschungsarbeiten, dass die Analyse von Hochdurchsatzdaten mithilfe integrativer Ansätze, die sich auf das Proteogenom oder das lncRNAom konzentrieren, wichtige neue biologische Erkenntnisse über die Pathogenese der häufigsten niedrig- und hochgradigen Gliomtypen liefern konnte. Glial cells provide protection and support of neurons in the central nervous system and tumors arising from these cells or their progenitors are termed gliomas. Gliomas are classified and graded based on histopathological features, molecular characteristics, and clinical behavior according the World Health Organization classification. The glioma types selected for this thesis were pilocytic astrocytoma (PA), the most common brain tumor in children, and glioblastoma, isocitrate dehydrogenase (IDH)-wildtype, the most common malignant brain tumor in adults. The aim of this thesis was to analyze glioma data using novel molecular techniques and bioinformatic methods with a focus on integrative proteogenomic approaches. For this purpose, proteogenomics was applied to integrate RNA sequencing and mass spectrometry-based proteomic profiling data from a cohort of 62 primary PA samples. In addition, a cohort of 70 IDH-wildtype glioblastomas was analyzed focusing on the non-coding genes available from a microarray-based gene expression dataset combined with a subsequent proteogenomic study. Similarity network fusion analysis revealed two PA subgroups that were validated in three non-overlapping cohorts. Interestingly, Group 1 patients were significantly younger than Group 2 patients and displayed a worse progression-free survival. Additional pathway analysis of these two subgroups revealed that Group 1 was enriched for immune response pathways, such as interferon signaling, while Group 2 showed enrichment for action potential and neurotransmitter signaling pathways. When analyzing the glioblastoma gene expression data, HOTAIRM1 was identified as a candidate long non-coding RNA whose up-regulation was significantly associated with shorter survival of glioblastoma patients. Integrated proteogenomic analyses of glioblastoma cell lines with stable or transient knockdown of HOTAIRM1 revealed impaired mitochondrial function, and determination of reactive oxygen species (ROS) levels confirmed increased ROS levels upon HOTAIRM1 knock-down. Finally, HOTAIRM1 was determined as part of the HOTAIRM1/hsa-miR-17-5p/TGM2 axis which was linked to shorter patient survival. In summary, the research work summarized in this thesis conclusively demonstrates that analyzing high-throughput data using integrative approaches focusing on the proteogenome or the lncRNAome provide important novel biological insights into the pathogenesis of the most common low-grade and high-grade glioma types.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	02.03.2026
Dateien geändert am:	02.03.2026
Promotionsantrag am:	06.06.2024
Datum der Promotion:	18.07.2025