Dokument: Interventions in Sphingosine-1-Phosphate Metabolism Modulate Hepatic and Adipose Lipid Homeostasis in the Development of Metabolic Disorders

Titel:	Interventions in Sphingosine-1-Phosphate Metabolism Modulate Hepatic and Adipose Lipid Homeostasis in the Development of Metabolic Disorders
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=72093
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20260209-124649-8
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Nowak, Melissa Kim [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 11,31 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 30.01.2026 / geändert 30.01.2026
Beitragende:	Prof. Dr. med. Levkau, Bodo [Gutachter] Prof. Dr. med. Lüdde, Tom [Gutachter]
Stichwörter:	Sphingolipids, Sphingosine-1-Phosphate, Obesity, MASLD, T2D
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Driven by obesity and dysregulated lipid metabolism, metabolic syndrome (MetS) has emerged as a major global health challenge, intricately linked to type 2 diabetes (T2D), metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD), and cardiovascular disease. Although considerable progress has been made in understanding MetS, therapeutic options remain limited, highlighting the need for novel mechanistic insights and potential targets. In this context, sphingolipid metabolism has emerged as a pivotal regulator of metabolic processes, yet the underlying mechanisms remain only partially understood. This study aimed to investigate how genetic and pharmacological interventions in sphingolipid metabolism influence lipid homeostasis in hepatic and adipose tissues, thereby modulating the onset and progression of metabolic disorders. In a high-fat diet (HFD) mouse model, sphingosine-1-phosphate (S1P)-synthesizing enzymes (SphK) and the S1P-degrading enzyme S1P lyase were selectively targeted through genetic deletion and pharmacological inhibition. The metabolic status was comprehensively assessed by glucose and insulin tolerance tests, body weight monitoring, histological analysis of hepatic steatosis, and LC-MS/MS quantification of sphingolipid profiles. Complementary transcriptomic and molecular analyses included RNA sequencing and RT-qPCR targeting hepatic lipid metabolism genes, and pro-tein-level confirmation by Western Blot. Both genetic deletion and pharmacological inhibition of SphK2 conferred protection against obesity, hepatic steatosis, and impaired glucose homeostasis in mice. In both approaches, hepatic ceramide increased and plasma S1P levels were elevated. Similarly, pharmacological inhibition of S1P lyase attenuated weight gain, improved glucose homeostasis and reduced markers of hepatic injury, accompanied by higher hepatic ceramide and elevated plasma S1P levels under HFD conditions. Mechanistically, S1P activated atypical PKCζ in adipose tissue, promoting lipolysis via a MAPK/HSL-dependent pathway. In the liver, ceramide-induced PKCζ activation was observed, although the precise mechanism remains to be defined. Together, these findings demonstrate that targeted manipulation of sphingolipid metabolism exerts protective and therapeutic effects against key features of MetS. Moreover, distinct sphingolipid signatures may serve as promising biomarkers for risk prediction, early diagnosis, and therapeutic targeting in metabolic disease. Das metabolische Syndrom gehört mit steigender Inzidenz zu den größten globalen Gesundheitsproblemen der heutigen Zeit und wird maßgeblich durch Obesitas sowie damit einhergehende Störungen des Fettstoffwechsels geprägt. Da es eng mit der Entstehung von Typ-2-Diabetes (T2D), metabolisch-assoziierten steatotischen Lebererkrankungen (MASLD) und kardiovaskulären Erkrankungen verknüpft ist, besteht eine zentrale Herausforderung in der Entwicklung wirksamer Präventions- und Therapiemöglichkeiten. Vor diesem Hintergrund wurde in der vorliegenden Arbeit der Sphingolipidmetabolismus untersucht, von dem gezeigt wurde, dass er wesentlich zur Krankheitsprogression beiträgt. Die zugrundeliegenden Mechanismen sind jedoch bislang nur unvollständig verstanden. Ziel dieser Arbeit was es daher, zu untersuchen, wie Interventionen im Sphingolipidmetabolismus zur Regulation der Lipidhomöostase in Leber und Fettgewebe beitragen und dadurch die Entstehung und das Fortschreiten metabolischer Erkrankungen beeinflussen. Hierzu wurde im Mausmodell ergänzend zu einer 12- bzw. 16-wöchigen fettreichen Diät der Sphingolipidmetabolismus sowohl genetisch als auch pharmakologisch gezielt manipuliert. Dabei standen die Sphingosin-1-Phosphat (S1P) synthetisierenden Enzyme Sphingosinkinasen 1 und 2 (SphK) sowie das S1P-abbauende Enzym S1P-Lyase im Fokus. Der metabolische Status wurde über Glukose- und Insulintoleranztests und die Gewichtsentwicklung bestimmt. Ergänzend wurden Organparameter wie Gewicht erfasst, Fetteinlagerungen in der Leber histologisch erfasst sowie Sphingolipidlevel, insbesondere S1P und Ceramid in Plasma, Leber und Fettgewebe, mittels LC-MS/MS quantifiziert. Zusätzlich erfolgten Genexpressionsanalysen mittels RNA-Sequenzierung und RT-qPCR mit Schwerpunkt auf zentralen Genen des hepatischen Lipidstoffwechsels. Die Ergebnisse zeigen, dass ein Mangel an SphK2 auf genetischer Ebene vor Symptomen schützt, die mit dem metabolischen Syndrom einhergehen. Dieser protektive Effekt zeigte sich insbesondere bei Obesitas, Fettleber sowie Glukoseintoleranz und Insulinresistenz und konnte durch pharmakologische Hemmung der SphK2 bestätigt werden. Für beide Interventionen wurden erhöhte hepatische Ceramidspiegel sowie erhöhte S1P-Plasmaspiegel nachgewiesen. In ähnlicher Weise minderte die pharmakologische Hemmung der S1P-Lyase die Gewichtszunahme, verbesserte die Glucosehomöostase und senkte Leberschädigungsmarker. Analog führte diese Interven-tion zu erhöhten hepatischen Ceramidspiegeln sowie erhöhten S1P Plasmaspiegeln unter fettreicher Diät. Mechanistisch konnte nachgewiesen werden, dass S1P im Fettgewebe die atypische PKCζ aktiviert und über einen MAPK/HSL-vermittelten Signalweg die Lipolyse fördert. In der Leber zeigte sich ein Ceramid-abhängiger Anstieg von PKCζ, dessen genauer Mechanismus jedoch noch weiterer Klärung bedarf. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass ein gezieltes Eingreifen in den Sphingolipidmetabolismus sowohl protektiv wirkt als auch bestehende Symptome metabolischer Erkrankungen therapeutisch verbessern kann. Im Hinblick auf zukünftige Therapien könnten krankheitsassoziierte Sphingolipidprofile zur Entwicklung von Risiko Scores beitragen. Dies würde sowohl eine schnellere und präzisere Diagnose ermöglichen als auch durch gezielte pharmakologische Eingriffe neue therapeutische Optionen eröffnen.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	09.02.2026
Dateien geändert am:	09.02.2026
Promotionsantrag am:	15.10.2025
Datum der Promotion:	26.01.2026