Dokument: Einfluss von Osteopontin und dessen Fragmente auf die Adhäsion und Aktivierung von Thrombozyten in der intraluminalen Thrombusformation und Progression im abdominalem Aortenaneurysma
| Titel: | Einfluss von Osteopontin und dessen Fragmente auf die Adhäsion und Aktivierung von Thrombozyten in der intraluminalen Thrombusformation und Progression im abdominalem Aortenaneurysma | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=72027 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20260204-091236-8 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Böddeker, Christopher [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof.Dr.rer.nat Elvers,Margitta [Gutachter] Prof.Dr.med Grandoch,Maria [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Das abdominale Aortenaneurysma (AAA) ist eine chronisch entzündliche Erkrankung, die zur Schwächung der Aortenwand führt. Dadurch kann diese im Verlauf der Erkrankung rupturieren. Die Ruptur führt fast immer zum Tod. Bislang kann nur die operative oder interventionelle Versorgung hiervor schützen. In der Pathogenese des AAA tritt in ungefähr 80% der Fälle ein aus Thrombozyten, Immunzellen, Erythrozyten und Proteinen bestehender intraluminaler Thrombus (ILT) auf, welcher biologisch aktiv ist. Es konnte zusätzlich festgestellt werden, dass Osteopontin (OPN) erhöht in den Blutplasmaspiegeln und vermehrt in den pathologisch veränderten Aortenwänden von AAA-Patienten vorkommt. OPN ist einerseits als Zytokin, andererseits in der extrazellulären Matrix (ECM) abgelagert für die Rekrutierung verschiedener Zellen verantwortlich. Außerdem ist es in der Lage u.a. thrombozytäre Integrine zu binden. OPN kann durch verschiedene Enzyme, z.B. Thrombin, Plasmin oder Matrix-Metalloproteinasen (MMPs), hydrolisiert werden. Die entstehenden Fragmente zeigen teils verschieden Affinitäten zu Integrinen und damit eine andere Aktivität. In dieser Arbeit sollte der Einfluss von OPN und dessen Fragmente auf die Adhäsionfähigkeit und Aktivierung von Thrombozyten und ein möglicher Beitrag von OPN für die Rekrutierung von Thrombozyten in den ILT des AAA untersucht werden.
In der vorliegenden Arbeit konnte durch spezifische Färbungen OPN in Gefäßwandproben von AAA Patienten nachgewiesen werden. Außerdem konnte gezeigt werden, dass lösliches OPN keinen Einfluss auf die Integrin αIIbβ3 Aktivierung bzw. Degranulierung von Thrombozyten hat. Allerdings konnte eine verstärkte Adhäsion von Thrombozyten auf immobilisiertem OPN nach Stimulation mit Adenosindiphosphat (ADP) oder collagen related peptide (CRP) nachgewiesen werden. Die Inhibition des Integrin αIIbβ3 durch Tirofiban oder Eptifibatid führte unerwartet zu einer gesteigerten Adhäsion der aktivierten Thrombozyten auf immobilisiertem OPN. Die Osteopontin-vermittelte Thrombozytenadhäsion verläuft zum Teil über das Integrin αvβ3, da eine Inhibierung dieses Integrins zu einer verringerten, wenn auch keiner kompletten, Reduktion der Adhäsion aktivierter Thrombozyten führte. Keinen Einfluss auf die Adhäsion der Thrombozyten auf immobilisiertem Kollagen hatte die Kostimulation mit löslichem Osteopontin. Des Weiteren konnte kein Unterschied in den Versuchen zwischen fragmentiertem (frag.) oder rekombinantem (rek.) Osteopontin gezeigt werden. Zusammenfassend stellt immobilisiertes, rekombinantes und fragmentiertes OPN ein wichtiges Adhäsonsprotein dar, indem es – zumindest zum Teil – an aktivierten Integrin αvβ3 auf der Oberfläche von Thrombozyten binden kann. Dadurch kann OPN aktivierte Thrombozyten durch Bindung in den ILT im Aneurysma führen und die Ausbildung des ILTs fördern. Folglich bietet auf der einen Seite der ILT einen biomechanischen Schutz, kann aber auch auf der anderen Seite verschiedene Immunzellen rekrutieren und binden, die ihrerseits zum Bestehen der Entzündung und zur Wandschwächung beitragen könnten. Da noch nicht klar ist, wie dieser Einfluss auf den ILT in der Pathologie des AAA zu bewerten ist, sollte der ILT in dessen Entstehung und Auswirkung weiter erforscht werden.Abdominal Aortic Aneurysm (AAA) is a chronically inflammatory disease that leads to a weakening of the aortic wall, which may rupture over the course of the disease. Such a rupture is almost invariably fatal. Currently, only surgical or interventional treatment can provide protection against this outcome. In the pathogenesis of AAA, an intraluminal thrombus (ILT), composed of platelets, immune cells, erythrocytes, and proteins, develops in approximately 80% of cases. This ILT is biologically active. Furthermore, increased levels of osteopontin (OPN) have been detected both in the plasma and within the pathologically altered aortic walls of AAA patients. OPN acts both as a cytokine and as a component of the extracellular matrix (ECM), playing a role in the recruitment of various cell types. Additionally, OPN can bind, among others, to platelet integrins. It may be cleaved by several enzymes, such as thrombin, plasmin, and matrix metalloproteinases (MMPs). The resulting fragments may exhibit distinct affinities for integrins and thereby exert differential biological effects. This study aimed to investigate the influence of OPN and its fragments on platelet adhesion and activation, as well as a potential contribution of OPN to platelet recruitment into the ILT of AAA. In this study, specific staining techniques demonstrated the presence of OPN in vessel wall samples from AAA patients. Moreover, it was shown that soluble OPN does not affect αIIbβ3 integrin activation or platelet degranulation. However, platelet adhesion to immobilized OPN was enhanced following stimulation with adenosine diphosphate (ADP) or collagen-related peptide (CRP). Interestingly, inhibition of αIIbβ3integrin by tirofiban or eptifibatide unexpectedly led to an increased adhesion of activated platelets to immobilized OPN. OPN-mediated platelet adhesion occurs, at least in part, via the αvβ3 integrin, as its inhibition resulted in a reduced, though not completely abolished, adhesion of activated platelets. Co-stimulation with soluble OPN had no effect on platelet adhesion to immobilized collagen. Furthermore, no differences were observed between the effects of fragmented (frag.) and recombinant (rec.) OPN in the conducted assays. In summary, immobilized recombinant and fragmented OPN represent important adhesion proteins, as they are capable—at least partially—of binding to activated αvβ3 integrin on the platelet surface. Consequently, OPN may contribute to the recruitment of activated platelets into the ILT within the aneurysmal vessel and thereby promote ILT formation. On the one hand, the ILT may offer biomechanical protection; on the other hand, it may serve as a reservoir for immune cell recruitment and binding, potentially perpetuating inflammation and contributing to wall degradation. Since the precise role of this mechanism in AAA pathology remains unclear, further investigation into the formation and effects of the ILT is warranted. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 04.02.2026 | |||||||
| Dateien geändert am: | 04.02.2026 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 25.09.2025 | |||||||
| Datum der Promotion: | 22.01.2026 |
