Dokument: Herstellung von Goldnanopartikel-Konjugaten als Arzneimittelträgersysteme für die Krebstherapie

Titel:	Herstellung von Goldnanopartikel-Konjugaten als Arzneimittelträgersysteme für die Krebstherapie
Weiterer Titel:	Preparation of gold nanoparticle conjugates as drug delivery systems for cancer therapy
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=71855
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20260120-125132-8
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Kaul, Marilyn Anita [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 33,94 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 10.01.2026 / geändert 10.01.2026
Beitragende:	Univ.-Prof. Dr. Janiak, Christoph [Gutachter] Univ.-Prof. Dr. Ganter, Christian [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 540 Chemie
Beschreibungen:	Das duktale Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) zählt zu den aggressivsten und am schwersten zu behandelnden Tumorarten. Präklinische Studien mit dem Src (Sarkom, engl.: sarcoma)-Inhibitor Dasatinib (DASA) zeigten vielversprechende Wirksamkeiten, welche jedoch in klinischen Studien nicht bestätigt werden konnten. Ein möglicher Ansatz zur Überwindung dieser Limitierung liegt in der Nanomodifikation von DASA mithilfe von Goldnanopartikeln (AuNP). Diese zeichnen sich durch ihre vielseitigen physikochemischen Eigenschaften, ihre Biokompatibilität sowie ihre Stabilität aus und bieten Potenzial für den gezielten Wirkstofftransport. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde die Rolle von Src-Kinasen, insbesondere LYN und BLK, bei PDAC-Patienten untersucht. Es zeigte sich, dass LYN als Marker für die Sensitivität gegenüber DASA fungiert, da die Zellen mit einer hohen LYN-Expression stärker auf die Therapien ansprachen. BLK hingegen war vor allem bei diabetischen PDAC-Patienten vermehrt exprimiert und mit einem verkürzten Gesamtüberleben assoziiert. Darüber hinaus wurden Polyvinylalkohol-stabilisierte AuNP (AuNP@PVA) in Wasser synthetisiert und charakterisiert, um den Einsatz der AuNP als Trägersysteme für DASA in Zellversuchen zu untersuchen. Für die DASA Beladung wurden die AuNP@PVA nach dem Zentrifugieren in Ethanol resuspendiert, mit dem in Ethanol gelösten Medikament DASA beladen (AuNP@PVA-DASA) und im Anschluss deren Beladungsmenge quantifiziert. Die nach Beladung erhaltenen monodispersen AuNP@PVA-DASA wiesen eine durchschnittliche Beladung von 2,7 DASA Molekülen pro AuNP@PVA auf, zeigten jedoch im PDAC-Zelllinien keinen signifikanten wachstumshemmenden Effekt im Vergleich zur Anwendung von DASA alleine. Da die Nanofunktionalisierung von DASA für die praktische Anwendung weiter optimiert werden muss, konzentrierte sich der zweite Teil dieser Arbeit auf die kolloidale Stabilität der AuNP-Konjugate sowohl in Wasser als auch in Ethanol. Hierfür wurde der Einfluss verschiedener Polymerbeschichtungsmethoden sowie unterschiedlicher Polymertypen untersucht. Zum Einsatz kamen sowohl die postsynthetische Additionsreaktion (PAR) als auch die Eintopfsynthese, jeweils unter Verwendung von Polyvinylalkohol (PVA), Polyethylenglykol (PEG), Polyvinylpyrrolidon (PVP) und Polyacrylsäure (PAA) mit variierenden molaren Durchschnittsgewichten. Mit beiden Synthesemethoden konnten stabile AuNP-Polymersysteme in Wasser hergestellt werden. Die Transmissionselektronenmikroskopie (TEM) zeigte unveränderte AuNP-Kerngrößen von ~ 11–19 nm, der hydrodynamische Durchmesser der dynamischen Lichtstreuung (DLS) liegt bei 20–70 nm und die Ultraviolett-sichtbare (UV-Vis) Spektroskopie zeigte Plasmonenmaxima bei 517−531 nm, unabhängig von Synthesemethode und Lösungsmittel. Die Stabilität von PVP- und PAA-beschichteten AuNP variiert in Abhängigkeit von Synthesestrategie, Molekulargewicht und Lösungsmittel. PVA gewährleistete dabei die höchste kolloidale Stabilität der AuNP in Wasser und Ethanol, wohingegen PEG in Ethanol eine Instabilität zeigte, was vermutlich auf die schwächer koordinierenden Ethergruppen zurückzuführen ist. Eine typische DASA-Beladung der AuNP-Polymersysteme lag, mit Ausnahme von PVA, sowohl in den PAR- als auch in den Eintopfproben im Bereich von 100–300 μg/mg. Im Gegensatz dazu zeigten die PVA Proben durchgängig eine deutlich geringere DASA-Beladung (< 100 μg/mg), in einigen Fällen sogar nahezu keine Beladung. Zudem deutet sich eine mögliche Korrelation zwischen der Höhe der DASA-Beladung der PEG-, PVP- und PAA-Konjugate und deren Tendenz zur Aggregation in Ethanol an. Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is one of the most aggressive and difficult-to-treat types of cancer. Preclinical studies with the Src (sarcoma) inhibitor dasatinib (DASA) showed promising efficacy, but these could not be confirmed in clinical trials. One possible approach to overcome this limitation is the nanomodification of DASA using gold nanoparticles (AuNPs). These are characterized by their versatile physicochemical properties, biocompatibility, and stability, and offer potential for targeted drug delivery. The first part of this study examined the role of Src kinases, particularly LYN and BLK, in PDAC patients. It was found that LYN acts as a marker for sensitivity to DASA, as cells with high LYN expression responded more strongly to the therapies. BLK, on the other hand, was overexpressed primarily in diabetic PDAC patients and was associated with reduced overall survival. In addition, polyvinyl alcohol-stabilized AuNPs (AuNP@PVA) were synthesized in water and characterized to investigate the use of AuNPs as carrier systems for DASA in cell experiments. For DASA loading, the AuNP@PVA were resuspended in ethanol after centrifugation, loaded with the drug DASA dissolved in ethanol (AuNP@PVA-DASA), and their loading amount quantified afterwards. The monodisperse AuNP@PVA-DASA obtained after loading had an average loading of 2.7 DASA molecules per AuNP@PVA, but showed no significant growth-inhibiting effect in PDAC cell lines compared to the use of DASA alone. Since the nanofunctionalization of DASA needs to be further optimized for practical application, the second part of this work focused on the colloidal stability of the AuNP conjugates in both water and ethanol. To this end, the influence of different polymer coating methods and different polymer types was investigated. Both post-synthetic addition reaction (PAR) and one-pot synthesis were used, each employing polyvinyl alcohol (PVA), polyethylene glycol (PEG), polyvinylpyrrolidone (PVP), and polyacrylic acid (PAA) with varying molar weight averages. Both synthesis methods were able to produce stable AuNP polymer systems in water. Transmission electron microscopy (TEM) showed unchanged AuNP core sizes of ~11–19 nm, the hydrodynamic diameter of dynamic light scattering (DLS) is 20–70 nm, and ultraviolet-visible (UV-Vis) spectroscopy showed plasmon maxima at 517–531 nm, regardless of synthesis method and solvent. The stability of PVP- and PAA-coated AuNPs varies depending on the synthesis strategy, molecular weight, and solvent. PVA ensured the highest colloidal stability of the AuNPs in water and ethanol, whereas PEG showed instability in ethanol, which is presumably due to the weaker coordinating ether groups. With the exception of PVA, the typical DASA loading of the AuNP polymer systems was in the range of 100–300 μg/mg in both the PAR and single-pot samples. In contrast, the PVA samples consistently showed significantly lower DASA loading (< 100 μg/mg), in some cases close to almost no loading. In addition, there is evidence of a possible correlation between the level of DASA loading of the PEG, PVP, and PAA conjugates and their tendency to aggregate in ethanol.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät » WE Chemie » Anorganische Chemie und Strukturchemie
Dokument erstellt am:	20.01.2026
Dateien geändert am:	20.01.2026
Promotionsantrag am:	06.11.2025
Datum der Promotion:	12.12.2025