Dokument: Die Beteiligung des Melatonin-2-Rezeptors und Reaktiver Sauerstoffspezies an der Ramelteon-induzierten Kardioprotektion
| Titel: | Die Beteiligung des Melatonin-2-Rezeptors und Reaktiver Sauerstoffspezies an der Ramelteon-induzierten Kardioprotektion | |||||||
| Weiterer Titel: | The involvement of the melatonin-2-receptor and reactive oxygen species in Ramelteon-induced-cardioprotection | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=71693 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20251216-133100-3 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Götze, Lukas Thomas [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Ströthoff, Martin [Gutachter] Dr. Heinen, André [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Der Melatonin-Rezeptor (MT)-Agonist Ramelteon weist eine höhere Affinität zum MT1- als zum MT2-Rezeptor auf und vermittelt kardioprotektive Effekte durch die Aktivierung mitochondrialer Kaliumkanäle. In dieser Arbeit wird zum einen untersucht, ob die Ramelteon-induzierte Kardioprotektion über den MT2-Rezeptor vermittelt wird und zum anderen ob Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) an diesem Mechanismus beteiligt sind.
Hierzu wurden Herzen männlicher, junger Wistar-Ratten in ein Langendorff-System überführt und unter konstantem Perfusionsdruck von 80 mmHg mit Krebs-Henseleit-Puffer perfundiert. Alle Herzen durchliefen eine 33-minütige globale Ischämie mit anschließender einstündiger Reperfusion. Die Infarktgrößen des linken Ventrikels wurden nach Triphenyltetrazoliumchlorid (TTC)-Färbung planimetrisch bestimmt. Die Tiere wurden in insgesamt 9 Gruppen aufgeteilt. Vor der Ischämie wurde je nach Gruppenzuteilung eine andere Substanz verabreicht. Im ersten Teil der Arbeit wurde Ramelteon (Ram), entweder allein oder in Kombination mit dem selektiven MT2-Rezeptor-Antagonisten 4-Phenyl-2-propionamidotetralin (4P-PDOT + Ram) verabreicht. Des Weiteren erfolgte die alleinige Perfusion der Herzen mit 4P-PDOT. Im zweiten Teil wurde Ramelteon zusammen mit dem ROS-Scavenger N-2-Mercaptopropionylglycin (MPG+Ram) appliziert. Um zu untersuchen, ob die Blockade der Ramelteon-induzierten Kardioprotektion aufgehoben werden kann, kombinierten wir Ramelteon und MPG mit dem Inhibitor der mitochondrialen Permeabilitäts-Transition-Pore (mPTP) Cyclosporin A (CsA) einmal vor Induktion der Ischämie und einmal direkt nach Beendigung derselbigen. Die durch Ramelteon induzierte Reduktion der Infarktgröße wurde durch die gleichzeitige Applikation von 4P-PDOT sowie MPG vollständig aufgehoben. Während die Kombination von Ramelteon und MPG mit CsA vor der Ischämie keinen kardioprotektiven Effekt zeigte, konnte die Applikation von CsA zum Zeitpunkt der Reperfusion die Infarktgrößenreduktion wiederherstellen. Die erhobenen Daten zeigen, dass die kardioprotektive Wirkung des Melatonin Rezeptor-Agonisten Ramelteon eine Aktivierung des MT2-Rezeptors voraussetzt. Darüber hinaus wird gezeigt, dass die Freisetzung von ROS eine entscheidende Rolle in der Signalkaskade der durch Ramelteon induzierten Kardioprotektion spielt. Des Weiteren stellt die Hemmung der mitochondrialen Permeabilitäts-Transitions-Pore (mPTP) während der Reperfusion die Infarktgrößenreduktion von Ramelteon wieder her.The melatonin receptor-agonist Ramelteon shows a higher affinity for the MT1 receptor than for the MT2 receptor and exerts cardioprotective effects via the activation of mitochondrial potassium channels, leading to the release of reactive oxygen species (ROS). This study investigates whether Ramelteon-induced cardioprotection is mediated through the MT2 receptor and whether reactive oxygen species (ROS) play a crucial role in this process. Male Wistar rat hearts were isolated, transferred to a Langendorff system, and perfused with Krebs-Henseleit buffer at a constant pressure of 80 mmHg. All hearts underwent 33 minutes of global ischemia followed by 60 minutes of reperfusion. Infarct size in the left ventricle was determined by triphenyltetrazolium chloride (TTC) staining. The animals were divided into nine experimental groups, each receiving different pharmacological treatments prior to ischemia induction. In the first part of the study, hearts were perfused with Ramelteon (Ram) alone or in combination with the selective MT2 receptor antagonist 4-Phenyl-2-propionamidotetralin (4P-PDOT+Ram). Additional groups received 4P-PDOT alone (4P-PDOT). In the second part oft he study, Ramelteon was administered together with the ROS scavenger N-2-mercaptopropionylglycine (MPG+Ram). To assess whether the blockage of Ramelteon-induced cardioprotection could be reversed, Ramelteon and MPG were co-administered with the mitochondrial permeability transition pore (mPTP) inhibitor Cyclosporin A (CsA) either before ischemia or at the onset of reperfusion. The infarct size reduction induced by Ramelteon was completely abolished by 4P-PDOT and MPG. While the combination of Ramelteon and MPG with CsA before ischemia did not confer cardioprotection, CsA administration at reperfusion successfully restored infarct size reduction. These findings demonstrate that the cardioprotective effect of Ramelteon requires activation of the MT2 receptor. Additionally, ROS release plays an essential role in the underlying signaling cascade. Furthermore, inhibition of the mPTP during reperfusion restores Ramelteon-mediated infarct size reduction. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 16.12.2025 | |||||||
| Dateien geändert am: | 16.12.2025 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 24.03.2025 | |||||||
| Datum der Promotion: | 11.12.2025 |
