Dokument: Rolle des braunen Fettgewebes bei kardialer Ischämie/Reperfusion: prädiabetes-induzierte Veränderungen und Interorgan-Kommunikation mit Knochenmarkfett
| Titel: | Rolle des braunen Fettgewebes bei kardialer Ischämie/Reperfusion: prädiabetes-induzierte Veränderungen und Interorgan-Kommunikation mit Knochenmarkfett | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=71670 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20251215-090318-7 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Nega, Rachel [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof.Dr. Grandoch, Maria [Gutachter] Prof. Dr. rer. nat. Scheller, Jürgen [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Prädiabetes stellt eine Vorstufe des Typ-2-Diabetes mellitus dar und ist mit vielfältigen metabolischen und inflammatorischen Veränderungen assoziiert, die das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen erhöhen. Dem braunen Fettgewebe (brown adipose tissue, BAT) kommt aufgrund seiner Fähigkeit, Lipide und Glukose im Rahmen der zitterfreien Thermogenese zu verstoffwechseln, eine protektive Rolle bei metabolischen und kardiovaskulären Erkrankungen zu. Inwieweit Prädiabetes diese Funktion im Rahmen einer kardialen Ischämie/Reperfusion (I/R) beeinflusst, ist bislang unzureichend untersucht.
Ziel dieser Arbeit war es, den Einfluss von Prädiabetes auf die Funktionalität des BAT im Rahmen der I/R zu untersuchen. Zudem wurde analysiert, ob das BAT unter nicht-prädiabetischen Bedingungen strukturelle und funktionelle Veränderungen im Knochenmarkfett (bone marrow adipose tissue, BMAT) infolge der I/R bewirkt. Zur Induktion des Prädiabetes wurden männliche C57BL/6J-Mäuse über einen Zeitraum von neun Wochen mit einer diabetogenen Diät behandelt. Drei Tage vor der I/R erfolgte eine chirurgische Entfernung des BAT („BAT-Ablation“), um dessen Einfluss auf das Herz und Knochenmark in Gegenwart und Abwesenheit von Prädiabetes zu analysieren. Die Ergebnisse zeigen, dass Prädiabetes zu einem „Whitening“ des BAT führt, das das BAT dysfunktional macht und dessen kardioprotektive Effekte abschwächt. Während die BAT-Ablation unter nicht-prädiabetischen Bedingungen eine signifikante Verschlechterung des kardialen Outcomes mit einer vergrößerten linksventrikulären Narbe, einer reduzierten kardialen Wanddicke sowie einer verstärkten Entzündungsreaktion zur Folge hatte, blieben diese nachteiligen Effekte bei prädiabetischen Mäusen aus. Folglich ist unter prädiabetischen Bedingungen nicht mehr von einer kardioprotektiven Wirkung des BAT auszugehen. Zudem war die BAT-Ablation unter nicht-prädiabetischen Bedingungen nicht nur mit einem proinflammatorischen Phänotyp des hämatopoetisch aktiven roten Knochenmarks assoziiert, sondern beeinflusste auch das BMAT strukturell. Die BAT-Ablation verhinderte den Anstieg des BMAT-Volumens infolge der I/R und führte zu einer gesteigerten Sekretion von entzündungsfördernden Zytokinen unter Basalbedingungen. Ein vermehrter Verbrauch von Fettsäuren des BMAT im Rahmen der Notfallhämatopoese konnte als Ursache für die ausbleibende BMAT-Expansion ausgeschlossen werden. Diese Ergebnisse liefern neue Erkenntnisse zur Rolle des BAT bei prädiabetischer Stoffwechsellage und belegen erstmals einen Einfluss des BAT auf das BMAT im Kontext der I/R. Diese Ergebnisse könnten langfristig zur Entwicklung neuer therapeutischer Strategien beitragen, die auf eine gezielte Erhaltung bzw. Reaktivierung der BAT-Funktion abzielen.Prediabetes is considered a precursor of type 2 diabetes mellitus and is associated with a wide range of metabolic and inflammatory changes that increase the risk of cardiovascular disease. Due to its ability to metabolize lipids and glucose via non-shivering thermogenesis, brown adipose tissue (BAT) has been attributed a protective role in metabolic and cardiovascular disorders. However, the extent to which prediabetes affects this function in the context of cardiac ischemia/reperfusion (I/R) is insufficiently understood. The aim of this study was to examine the impact of prediabetes on BAT functionality in the setting of I/R. In addition, it was analyzed whether BAT causes structural and functional changes in bone marrow adipose tissue (BMAT) following I/R under non-prediabetic conditions. To induce prediabetes, male C57BL/6J mice were treated with a diabetogenic diet for nine weeks. Three days prior to I/R, BAT was surgically removed (“BAT ablation”) to assess its effects on the heart and bone marrow in the presence and absence of prediabetes. The results demonstrate that prediabetes induces a “whitening” of BAT, leading to BAT dysfunction and attenuation of its cardioprotective effects. While BAT ablation under non-prediabetic conditions significantly worsened cardiac outcome, as evidenced by an enlarged left ventricular scar, reduced myocardial wall thickness, and an amplified inflammatory response, these detrimental effects were not observed in prediabetic mice. Consequently, BAT can no longer be regarded as cardioprotective in the context of prediabetes. Moreover, BAT ablation in non-prediabetic mice was not only associated with a proinflammatory phenotype of the hematopoietically active red bone marrow, but also induced structural alterations in BMAT. BAT ablation prevented the I/R-induced increase in BMAT volume and led to enhanced secretion of proinflammatory cytokines under basal conditions. Inncreased consumption of fatty acids from BMAT in the context of emergency hematopoiesis could be ruled out as a cause of the absent BMAT expansion. These results provide new insights into the role of BAT under prediabetic conditions and, for the first time, demonstrate an influence of BAT on BMAT in the context of I/R. In the long term, these results may contribute to the development of novel therapeutic strategies aimed at the targeted preservation or reactivation of BAT function. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 15.12.2025 | |||||||
| Dateien geändert am: | 15.12.2025 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 07.08.2025 | |||||||
| Datum der Promotion: | 08.12.2025 |
