Dokument: ZNS-Effektivität neuroaktiver cART-Regime bei therapienaiven HIV-Patient:innen mit und ohne HAND: Integrasehemmer vs. Proteasehemmer der 3. Generation

Titel:	ZNS-Effektivität neuroaktiver cART-Regime bei therapienaiven HIV-Patient:innen mit und ohne HAND: Integrasehemmer vs. Proteasehemmer der 3. Generation
Weiterer Titel:	CNS effectiveness of neuroactive cART regimens in treatment-naïve HIV patients with and without HAND: integrase inhibitors vs. third-generation protease inhibitors
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=71629
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20251209-123353-5
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Rottmann, Marie-Luise [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 3,08 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 04.12.2025 / geändert 04.12.2025
Beitragende:	Prof. Dr. Arendt, Gabriele [Gutachter] Jensen, Björn-Erik Ole [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	HIV-assoziierte neurokognitive Störungen (HIV-associated neurocognitive disorders, kurz: HAND) bleiben, bei steigender Inzidenz für milde Verlaufsformen, trotz hochmoderner Therapieregime in der klinischen Versorgung von PLWH (people living with HIV) präsent. Sowohl frühe als auch langfristige Effekte der cART (combination antiretroviral therapy) auf die neurokognitive Funktion von PLWH sind beschrieben. Eine neuroaktive cART mit hohem Liquor-Penetrationsindex ist für die Prävention und Behandlung von HAND empfohlen. Weiterhin unklar ist, welches neuroaktive Therapieregime am effektivsten ist. In der vorliegenden Arbeit wurden Primärtherapieregime mit Integrasehemmern (Raltegravir oder Dolutegravir) und Proteasehemmern der 3. Generation (Darunavir) in Hinblick auf Ihre Neuroeffizienz bei therapienaiven PLWH mit und ohne HAND verglichen. Wesentliches Ziel war die Formulierung von Hypothesen für zukünftige prospektive Studien, um das neurokognitive Outcome und somit die Lebensqualität von PLWH zu verbessern. Anhand personenbezogener Daten der Studienpopulation der HIV-Ambulanz des Universitäts-klinikums Düsseldorf (1987-2020) erfolgte die Generierung einer Stichprobe von n = 388 HIV-positiven, therapienaiven PLWH aus mehrheitlich Westeuropa und mit einem Durchschnittsalter von 45,59 (±9,67) Jahren, die eine first-line cART entweder mit einem Integrasehemmer (46,9%) oder einem Proteasehemmer (53,1%) für im Mittel 16,6 (±30,31) Monate erhielten. Beide Therapiekohorten waren in Bezug auf Alter, Geschlechterverteilung, Herkunftsregion und Infektionsweg vergleichbar. Probanden wurden anhand der Frascati-Kriterien auf das Vorliegen von HAND hin untersucht (> 90% milde Vorstufen). Im Rahmen regelmäßiger Visiten erfolgten neben laborchemischen Kontrollen (CD4+-Zellzahl, Viruslast), neuropsychologische (Regensburger Wortflüssigkeitstest, Digit Symbol Test, Grooved Pegboard Test, Trail Making Test Teil A und B, Stroop Color and Word Test) und elektrophysiologische Untersuchungen (schnellstmögliche, willkürliche, isometrische Zeigefingerextensionen) nach international anerkanntem diagnostischem Goldstandard, um kognitive Funktionsdomänen und Motorfunktionen der Probanden zu evaluieren. Unter primärer cART stabilisierten oder verbesserten sich neurokognitive Funktionen bei PLWH ohne HAND im zeitlichen Verlauf - bei geringfügiger Überlegenheit einer Integrasehemmer-cART gegenüber einem Therapieregime mit Darunavir. Signifikante Ergebnisse ergaben sich für den Digit Symbol Test (p=0,01*) unter Integrasehemmer-Regime sowie den Trail Making Test Teil B (p=0,02*) unter Proteasehemmer-Regime. Die Wahrscheinlichkeit des Auftretens von HAND bei zu Therapiebeginn neurokognitiv unauffälligen PLWH war unter Integrasehemmer-basierter cART signifikant geringer als unter Darunavir-Medikation (p = 0,0069**). Bei PLWH mit HAND war ein Integrasehemmer-Therapieregime in Hinblick auf neurokognitive Funktionen teilweise der cART mit Darunavir unterlegen, wobei bei HAND-Betroffenen mit Integrasehemmer-cART häufiger ein höheres CDC- und HAND-Stadium sowie eine längere Einnahmedauer der Primärtherapie vorlag. In allen Therapiegruppen wurde eine Affektion der Basalganglien detektiert, subklinische motorische Defizite besserten sich jedoch häufiger unter dem Integrasehemmer-Therapieregime (signifikant für die Reaktionszeit der linken Hand bei PLWH ohne HAND, p=0,049*). Ein unverzüglicher Therapiebeginn mit einer neuroaktiven cART verbesserte und stabilisierte neurokognitive Funktionen von PLWH insbesondere ohne HAND, wobei vermutlich eine Therapie mit Integrasehemmern einem Darunavir-basiertem Regime in Hinblick auf die Neuroeffizienz überlegen war. Neurokognitive Funktionen bleiben komplex und unterliegen diversen Einflussfaktoren. Prospektive Studien sind erforderlich, um die ZNS-Effektivität von cART-Regimen zu vergleichen und Hypothesen der vorliegenden Arbeit zu verifizieren. Despite state-of-the-art therapeutic regimen, HIV-associated neurocognitive deficits (HAND) remain prevalent in clinical care of people living with HIV (PLWH), with an increasing incidence of mild forms. Both early and long-term effects of combination antiretroviral therapy (cART) on neurocognitive function of PLWH have been described. cART with a high cerebrospinal fluid penetration index is recommended for prevention and treatment of HAND. However, it remains unclear which neuroactive therapeutic regimen is most effective. In this study, first-line therapeutic regimens with integrase inhibitors (Raltegravir or Dolutegravir) and third-generation protease inhibitors (Darunavir) were compared regarding their neuroefficiency in therapy-naive PLWH with and without HAND. A key objective was to formulate hypotheses for future prospective studies to improve neurocognitive outcome and consequently the quality of life for PLWH. Based on individual data from the study population of the HIV outpatient clinic at the University Hospital Düsseldorf (1987-2020), a sample of n = 388 HIV-positive, treatment-naive PLWH predominantly from Western Europe, with an average age of 45.59 (± 9.67) years, who received first-line cART either with an integrase inhibitor (46.9%) or a protease inhibitor (53.1%) for a mean of 16.6 (± 30.31) months, was established. Both therapy cohorts were comparable in terms of age, gender, region of origin and mode of infection. Participants were examined for the presence of HAND using the Frascati criteria (> 90% mild stages). Standardized visits included, among regular laboratory check-ups (CD4+-cell count, viral load), neuropsychological (word fluency-, digit symbol-, grooved pegboard-, trail making test parts A and B, stroop color and word test) and electrophysiological tests (most rapid voluntary isometric index finger extensions) to evaluate cognitive domains and motor functions of the participants. During first-line cART, neurocognitive functions in PLWH without HAND stabilized or improved over time - with a slight superiority of an integrase inhibitor-cART over a regimen containing darunavir. Significant results were obtained for the digit symbol test (p = 0,01*) under the integrase inhibitor regimen and the trail making test B (p = 0,02*) under cART with Darunavir. Among PLWH with normal neurocognitive function at baseline, the incidence of HAND was significantly lower in those receiving integrase inhibitor-based cART compared to those treated with darunavir-based regimens (p = 0,0069**). In PLWH with HAND, integrase inhibitor-based cART was partially inferior to darunavir-based therapy in terms of neurocognitive function. However, HAND-affected individuals receiving integrase inhibitor-based cART often presented with more advanced disease. Motor deficits were detected in all therapy groups, but subclinical affection improved more frequently under the integrase inhibitor therapy regimen, significant for reaction time of the left hand in PLWH without HAND (p = 0,049*). In conclusion, immediate therapy with a neuroactive cART improved and stabilized neurocognitive functions of PLWH especially without HAND. An integrase inhibitor therapy was likely to be superior to a darunavir-based regimen in terms of neuroefficiency. Nevertheless, neurocognitive functions remain complex and are subject to various confounding factors. Prospective studies are required to compare CNS effectiveness of cART regimen and to verify hypotheses of the present study.
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Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	09.12.2025
Dateien geändert am:	09.12.2025
Promotionsantrag am:	24.06.2025
Datum der Promotion:	27.11.2025