Dokument: Bedeutung des Rezeptors RHAMM (Receptor for Hyaluronan Mediated Motility) für die Heilung nach kardialer Ischämie und Reperfusion

Titel:	Bedeutung des Rezeptors RHAMM (Receptor for Hyaluronan Mediated Motility) für die Heilung nach kardialer Ischämie und Reperfusion
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=71525
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20251201-090540-6
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Pastuschka, Angelika Juliette [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 12,95 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 24.11.2025 / geändert 24.11.2025
Beitragende:	Prof. Dr. Fischer, Jens Walter [Gutachter] Prof. Dr. Gödecke, Axel [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Aktuell und auch in Zukunft werden Herz-Kreislauf-Erkrankungen und deren Folgen die häufigste Todesursache in Deutschland darstellen. Im Zuge eines Myokardinfarktes kommt es zu einem Absterben von Kardiomyozyten und nachfolgend zu einer aseptischen Entzündung und zu strukturellen Veränderungen der EZM und des Myokards (Remodeling). Trotz intensiver Forschung ist eine spezifische pharmakologische Beeinflussung der EZM noch nicht möglich. Bereits seit vielen Jahren beschäftigt sich unsere Arbeitsgruppe mit der Erforschung der kardialen EZM, insbesondere der HA. Es konnte bereits 2019 gezeigt werden, dass HAS2 für die Herzheilung nach AMI entscheidend ist, indem es die Aktivierung der Herzfibroblasten und das Überleben der Makrophagen fördert. Auch für Has3 konnte in unserer Arbeitsgruppe nachgewiesen werden, dass diese für eine physiologische T-Zell-Antwort nach I/R notwendig ist. Nachdem Missinato et al. 2015 RHAMM – einen wichtigen HA-Rezeptor – als entscheidenden Faktor für die Herzregeneration in Zebrafischen identifizierten, weckte dies unser Interesse. So konnte unsere Arbeitsgruppe nachweisen, dass die mRNA-Expression von RHAMM (Hmmr) bereits 48 Stunden nach I/R stark erhöht ist. In der vorliegenden Arbeit wurde die Rolle von RHAMM auf den Infarktphänotyp und die Heilung nach I/R in einem Mausmodell untersucht. Dazu wurden sowohl Tiere mit einer globalen Überexpression als auch mit einem globalen Knockout verwandt. Die Induktion der Ischämie erfolgte dabei bei geschlossenem Thorax, um ein Infarktmodell möglichst ähnlich dem eines Menschen zu verwenden. Im Anschluss wurden Herzen dieser Mäuse sowohl echokardiografisch, histologisch als auch durchflusszytometrisch zu unterschiedlichen Zeitpunkten untersucht. Wir konnten mit dieser Studie die positiven Effekte einer RHAMM Überexpression nach I/R nachweisen. So ermittelten wir in den Hmmr-OE Mäusen eine kleinere Narbe mit insgesamt weniger Kollagen 3 Wochen nach Infarkt, sowie signifikant mehr COMP und weniger HA 1 Woche nach I/R und mehr Dermatopontin 3 Wochen nach I/R. Für die Hmmr-KO Mäuse konnten wir eine vergrößerte Narbe, insgesamt mehr Kollagen und eine verschlechterte Herzfunktion nachweisen. Es lässt sich daher festhalten, dass RHAMM eine entscheidende Rolle für das kardiale Remodeling nach I/R spielt und essenziell für die Heilung und das physiologische Remodeling ist. Die Aufklärung der zugrundeliegenden Mechanismen sowie die Beantwortung der Frage, ob RHAMM in Zukunft pharmakotherapeutisch adressierbar sein könnte, bedarf weiterer Forschungsarbeiten. Cardiovascular diseases are projected to remain the leading cause of death in Germany both now and in the future. In response to myocardial infarction, the extracellular matrix (ECM) and the myocardium undergo extensive remodeling. Despite intensive research, we have yet to develop pharmacological interventions that can effectively modify ECM-remodeling and function. Our research group has long focused on the cardiac ECM, with particular attention to hyaluronic acid (HA). In 2019, we demonstrated the critical role of HAS2 in cardiac healing, highlighting its role in activating cardiac fibroblasts and supporting macrophage survival. Furthermore, our studies revealed that Has3 contributes to cardiac healing after ischemia/reperfusion (I/R) through promoting a physiological T-cell response. The discovery of RHAMM, a key HA receptor, as an important factor for heart regeneration in zebrafish by Missinato et al. in 2015 intrigued us. We subsequently found that RHAMM mRNA expression (Hmmr) increases significantly within 48 hours following I/R. In this study, we explored RHAMM's role in cardiac healing after I/R in a mouse model. We employed both global RHAMM-overexpression and -knockout mice, inducing ischemia with the thorax closed to closely mimic human infarction. The hearts of these mice were then examined using echocardiography, histology, and flow cytometry at various time points. Our results suggest a protective effect of RHAMM overexpression following I/R. In Hmmr-overexpression mice, we observed smaller infarct scars with reduced collagen content three weeks post-infarction, increased COMP, and decreased HA one week after I/R, as well as higher levels of dermatopontin three weeks after I/R. In contrast, Hmmr-knock out mice exhibited larger scars, greater collagen accumulation, and impaired cardiac function. These findings highlight RHAMM's pivotal role in cardiac remodeling and its essential contribution to effective healing post-I/R. Further research is needed to elucidate the precise mechanisms by which these parameters interact and to explore the potential for pharmacological targeting of RHAMM in the future.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät Medizinische Fakultät » Institute Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie
Dokument erstellt am:	01.12.2025
Dateien geändert am:	01.12.2025
Promotionsantrag am:	03.09.2024
Datum der Promotion:	26.03.2025