Dokument: Targeting Chlamydia trachomatis by eliciting CD4+ T cell and antibody responses through recombinant MVA expressing CTH522

Titel:	Targeting Chlamydia trachomatis by eliciting CD4+ T cell and antibody responses through recombinant MVA expressing CTH522
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=71293
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20260309-112434-8
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Moreno Mascaraque, Sara [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 4,57 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 09.12.2025 / geändert 09.12.2025
Beitragende:	Prof. Dr. Drexler, Ingo [Gutachter] Prof. Dr. Kalscheuer, Rainer [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Chlamydia trachomatis ist ein obligater intrazellulärer Erreger und die wichtigste Spezies aus der Familie der Chlamydiaeceae, die Menschen infiziert. Die vierzehn Serovare des Erregers werden nach ihren Symptomen (Trachom, genitales oder lymphogranuloma venereum) in drei Biovare eingeteilt, wobei die genitalen Biovare die häufigsten sexuell übertragbaren bakteriellen Infektionen darstellen. C. trachomatis ist weltweit zu einer Belastung für die Gesundheit geworden, mit etwa 100 bis 150 Millionen neuen Fällen pro Jahr weltweit, obwohl es derzeit eine Behandlung mit Antibiotika gibt. Für die Prävalenz und den steigenden Infektionsraten werden viele Gründe angeführt, darunter das Risiko einer Reinfektion und die Tatsache, dass die Infektion meist asymptomatisch verläuft, was eine Diagnose im Frühstadium sehr schwierig macht und somit das Risiko einer Ansteckung und Verbreitung der Infektion erhöht. Dies hat dazu geführt, dass sich die Forschung auf die Suche nach einer Präventionsstrategie verlagert hat. Trotz umfangreicher Forschungsarbeiten zu Chlamydien und möglichen Immunisierungsansätzen ist der Weg für einen Impfstoff gegen C. trachomatis noch unbestimmt, und die Mechanismen, die ein Impfstoff benötigt, um eine schützende Immunität zu verleihen, sind noch unbekannt. CTH522 ist eine rekombinante Version des Major Outer Membrane Protein (MOMP), das vier heterologe Immunrepeats der weltweit am häufigsten vorkommenden genitalen Serovare (D, E, F und G) enthält. Frühere Impfstoffforschungen in Tiermodellen haben gezeigt, dass es als Protein schützend wirkt, und es hat auch vielversprechende Ergebnisse in einer Phase-1-Studie beim Menschen gezeigt, wo es sich als gut verträglich und immunogen erwiesen hat, da es hohe Titer neutralisierender Serumantikörper und zellvermittelter Immunreaktionen aufwies. Dieses Projekt basiert auf der Verwendung von CTH522 als Antigen, um einen sicheren und effizienten viralen Vektor-basierten Impfstoff gegen C. trachomatis zu entwickeln. Das übergeordnete Ziel des Projekts ist die Herstellung eines neuartigen rekombinanten MVA (Modified Vaccinia virus Ankara), der eine Variante des C. trachomatis Antigens CTH522 exprimiert. Das Impfstoff-Antigen CTH522 wurde modifiziert, indem es mit der Transmembrandomäne und der zytoplasmatischen Domäne des B7-Moleküls fusioniert wurde, welches bereits früher zur Bindung chimärer Proteine an die Oberfläche von Säugetierzellen verwendet wurde. Es wird erwartet, dass eine optimale zellvermittelte Immunantwort durch Antigenerkennung durch B-Zellen ausgelöst wird, indem die Oberflächenpräsentation von CTH522 auf der Plasmamembran verbessert wird. Dieser rekombinante MVA (MVA-CTH522:B7) soll in vergleichenden in-vivo Immunisierungsstudien, wie z. B. unter Anwendung von homologen oder heterologen Prime/Boost-Schemata unter Einbeziehung anderer Vektoren, weiter untersucht werden. Solche Studien müssen sich sowohl auf die Antikörper- als auch auf die CD4+ T-Zell-Antworten konzentrieren, da sich diese in mehreren Tiermodellen als wesentlich für die Chlamydien-Clearance erwiesen haben. Die Ergebnisse zeigen, dass sich MVA-CTH522:B7 in Bezug auf die Replikation nicht anders verhielt als MVA-WT und dass das chimäre Protein erfolgreich auf der Oberfläche von Säugetierzellen transportiert wurde. Darüber hinaus erwies sich dieser rekombinante MVA Vektor als vielversprechender und günstiger Impfstoffkandidat gegen C. trachomatis, da er in der Lage war, eine CD4+ T-Zell-Antwort und eine sehr robuste humorale Antwort mit einem hohen Prozentsatz an neutralisierender Aktivität zu induzieren. Insgesamt ermutigen diese Ergebnisse zur weiteren Erforschung von MVA-CTH522:B7 als Impfstoff gegen C. trachomatis, der vielleicht sogar in der Lage ist, die Chlamydien nach einer Belastung von Mäusen mit diesen Erregern zu beseitigen. Chlamydia trachomatis is an obligate intracellular pathogen and the major species that infects humans among the Chlamydiaeceae family. While its fourteen serovars are categorized in three biovars according to its symptoms (trachoma, genital or lymphogranuloma venereum), the genital biovar is the most prevalent sexually transmitted bacterial infection. C. trachomatis has become a burden in health worldwide, with circa 100 to 150 million new cases taking place each year globally despite the existence of a current treatment consisting of antibiotics. Many reasons have been given to explain its prevalence and the raising infection rates, including the risks of reinfection and the fact that the infection mainly presents itself as asymptomatic, making it very difficult to diagnose in the early stages and, therefore, increasing the risk of infecting others and spreading the infection. This has led the field to shift towards the search of a preventive strategy. However, even though there has been extensive research done around chlamydia and possible immunization approaches, the path for a C. trachomatis vaccine is still unclear, and the mechanisms necessary for a vaccine to confer protective immunity are still unknown. CTH522 is a recombinant version of Major Outer Membrane Protein (MOMP) designed to contain four heterologous immunorepeats from the most prevalent genital serovars worldwide (D, E, F and G). Previous research on animal models proved it to be protective, and it has also shown promising results in a phase 1, first-in-human trial, where it was found to be well tolerated and immunogenic through high titers of neutralizing serum antibodies and cell-mediated immune responses. This project will be based on the use of CTH522 as an antigen in order to generate a safe and efficient vaccine against C. trachomatis. The overall aim of the project is the generation of novel recombinant MVA (Modified Vaccinia Virus Ankara) expressing a variant of the C. trachomatis antigen CTH522. The vaccine antigen CTH522 was modified by fusing it to the transmembrane domain and cytoplasmic domain of the B7 molecule, which has been previously used to tether chimeric proteins to the surface of mammalian cells. In enhancing the surface display of CTH522 in the plasma membrane, it is theorized that an optimal cell mediated immune response will be triggered through antigen recognition by B cells. The purpose of this recombinant MVA (named MVA-CTH522:B7) was for it to be further studied by usage in comparative in vivo immunization studies such as homologous or heterologous prime/boost regimens including other vectors. Such studies necessitated to focus on both antibody and CD4+ T cell antibody responses, as they have been shown to be essential for chlamydial clearance in multiple animal models. Results show that MVA-CTH522:B7 did not behave differently than the MVA-WT in terms of replication and that the chimeric protein was successfully located to the surface of mammalian cells. Furthermore, this recombinant MVA established itself as a highly promising and favorable vaccine candidate against C. trachomatis, as it was capable of inducing a CD4+ T cell response and a very robust humoral response with a high percentage of neutralizing activity. Overall, these results encourage further research of MVA-CTH522:B7 as a vaccine against C. trachomatis, perhaps even able to provide bacterial clearance upon a chlamydia challenge in mice. This contributes to the current search for a C. trachomatis vaccine with a first-time study using MVA-CTH522:B7 and the immune response induced in a mouse model.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Virologie
Dokument erstellt am:	09.03.2026
Dateien geändert am:	09.03.2026
Promotionsantrag am:	16.01.2025
Datum der Promotion:	23.06.2025