Dokument: Der Verlust oder die pharmakologische Inhibition von ARID1A sensitiviert Keimzelltumorzellen für die Behandlung mit ATR-Inhibitoren
| Titel: | Der Verlust oder die pharmakologische Inhibition von ARID1A sensitiviert Keimzelltumorzellen für die Behandlung mit ATR-Inhibitoren | |||||||
| Weiterer Titel: | The loss or pharmacological inhibition of ARID1A sensitizes germ cell tumor cells to treatment with ATR inhibitors. | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=71271 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20251127-082710-2 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Kurz, Lukas Joachim [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. rer. nat. Nettersheim, Daniel [Gutachter] Gerhard Fritz [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Keimzelltumoren, ARID1A, ATR, CRISPR/Cas9 | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Testikuläre Keimzelltumoren (KZT) sind die häufigste maligne Tumorerkrankung
junger Männer im Alter von 17 bis 45 Jahren. Während im frühen Stadium durch die operative Tumorentfernung und Chemotherapie hohe Heilungsraten erzielt werden, bleibt die Behandlung fortgeschrittener und therapieresistenter Tumoren eine große Herausforderung. Darüber hinaus können bestehende Therapien erhebliche Nebenwirkungen wie Infertilität oder Zweitmalignome verursachen, was die Notwendigkeit neuer, gezielterer Therapieansätze verdeutlicht. Mutationen des ARID1A-Gens gehören zu den häufigsten genetischen Veränderungen in soliden Tumoren. Das Protein ARID1A ist ein essenzieller Bestandteil des chromatinremodellierenden SWI/SNF-Komplexes und spielt eine zentrale Rolle in der DNA-Reparatur, der Regulation der Genexpression und der Zelldifferenzierung. In verschiedenen Tumorarten ist ein ARID1A-Verlust mit einer erhöhten Sensitivität gegenüber spezifischen Inhibitoren assoziiert, darunter EZH2- , PARP-, HDAC6-, HSP90- und ATR-Inhibitoren. Ziel dieser Arbeit war es, die Auswirkungen eines ARID1A-Verlusts oder einer pharmakologischen Inhibition von ARID1A auf das Therapieansprechen in Keimzelltumoren zu untersuchen. Zudem wurde analysiert, welchen Einfluss eine ARID1A-Hemmung auf DNA-Reparaturmechanismen und das Proteom der Zellen hat. Hierzu wurden zunächst ARID1A-defiziente Keimzelltumorzelllinien mithilfe der CRISPR/Cas9-Technologie generiert und anschließend mit den oben genannten Inhibitoren behandelt. Dabei zeigte sich, dass der Verlust oder die pharmakologische Hemmung von ARID1A zu einer erhöhten Sensitivität gegenüber ATR-Inhibitoren führte. Auf Proteinebene zeigte sich eine Herunterregulierung von POLE und DMAP1, zwei Proteine, die eine entscheidende Rolle in der Transkriptionsregulation spielen und möglicherweise durch ARID1A regulatorisch beeinflusst werden. Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass die kombinierte Inhibition von ARID1A und ATR in Keimzelltumoren zu einer verstärkten Wirksamkeit der Behandlung führt. Dies legt nahe, dass eine duale Inhibition eine vielversprechende therapeutische Strategie für therapieresistente Keimzelltumoren darstellen könnte.Testicular germ cell tumors (GCTs) are the most common malignant tumors in young men aged 17 to 45 years. While high cure rates can be achieved in early- stage disease through surgical tumor removal and chemotherapy, the treatment of advanced and therapy-resistant tumors remains a major challenge. Moreover, existing therapies can cause significant side effects, such as infertility or secondary malignancies, highlighting the need for novel, more targeted therapeutic approaches. Mutations in the ARID1A gene are among the most frequent genetic alterations in solid tumors. ARID1A is an essential component of the chromatin-remodeling SWI/SNF complex and plays a key role in DNA repair, gene regulation, and cell differentiation. In various tumor types, ARID1A loss has been associated with increased sensitivity to specific inhibitors, including EZH2, PARP, HDAC6, HSP90, and ATR inhibitors. The aim of this study was to investigate the effects of ARID1A loss or pharmacological inhibition on therapy response in germ cell tumors. Additionally, the impact of ARID1A inhibition on DNA repair mechanisms and the cellular proteome was analyzed. To this end, ARID1A-deficient germ cell tumor cell lines were generated using CRISPR/Cas9 technology and subsequently treated with the aforementioned inhibitors. The results demonstrated that ARID1A loss or inhibition led to increased sensitivity to ATR inhibitors. At the protein level, this was associated with downregulation of POLE and DMAP1, two proteins that play a crucial role in transcriptional regulation and may be influenced by ARID1A. In summary, this study showed that the combined inhibition of ARID1A and ATR enhances treatment efficacy in germ cell tumors. These findings suggest that a targeted dual inhibition strategy could represent a promising therapeutic approach for therapy-resistant germ cell tumors. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 27.11.2025 | |||||||
| Dateien geändert am: | 27.11.2025 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 15.04.2025 | |||||||
| Datum der Promotion: | 04.11.2025 |
