Dokument: Der Einfluss humaner Osteoblasten auf die Tumorprogression muskelinvasiver Urothelkarzinom-Zelllinien

Titel:	Der Einfluss humaner Osteoblasten auf die Tumorprogression muskelinvasiver Urothelkarzinom-Zelllinien
Weiterer Titel:	The influence of human osteoblasts on the tumor progression of muscle-invasive urothelial carcinoma cell lines
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=70953
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20251021-130045-4
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Sedighi, Nahal [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 10,88 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 15.10.2025 / geändert 15.10.2025
Beitragende:	Prof. Dr. med. Bittersohl, Bernd [Gutachter] Priv. Doz. Dr. rer. nat. Hoffmann, Michèle J. [Gutachter]
Stichwörter:	Urothelkarzinom, Tumor, Osteoblasten, Osteoporose, Urothelkarzinom-Zelllinien
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Ein Großteil fortgeschrittener maligner Tumorentitäten bildet Knochenmetastasen und auch das Urothelkarzinom (UC) metastasiert in den Knochen. Die Fragestellung, weshalb der Knochen eine solch affine Zielstruktur der Metastasierung darstellt, ist seit vielen Jahrzehnten Gegenstand der onkologischen Forschung. Zahlreiche Studien legen nahe, dass eine Dysregulation der Knochenhomöostase, beispielsweise infolge systemischer Skeletterkrankungen wie Osteoporose, die Kolonisierung des Knochengewebes durch Tumorzellen begünstigen kann. Der gesteigerte Knochenabbau geht mit der Freisetzung von Zytokinen, Calcium und Wachstumsfaktoren einher, welche die Proliferation, Migration und Metastasierung von Tumorzellen begünstigen und somit zur Ausbildung eines Teufelskreises beitragen. Bislang lag der Fokus in der Untersuchung der Knochenmetastasierung hauptsächlich auf dem Zusammenspiel zwischen Osteoklasten und Tumorzellen und auf der durch diese Interaktion ausgelösten vicious cycle. Zunehmende Erkenntnisse legen nahe, dass auch Osteoblasten wichtige Funktionen bei der Metastasierung von Tumorzellen übernehmen können und sie daher immer mehr in den Fokus weiterer Untersuchungen rücken. Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher herauszufinden, inwiefern pathophysiologisch veränderte Osteoblasten von Patientinnen und Patienten mit Osteoporose tumorrelevante Parameter, wie Homing, Proliferation, Migration, Invasion, die epithelial-mesenchymale Transition (EMT), Immunevasion und die Apoptoseinduktion von Urothelkarzinomzellen (UCC) beeinflussen können. Ein weiterer integraler Bestandteil dieses Promotionsvorhabens war es zu eruieren, ob Osteoblasten Faktoren sezernieren, die zur Vermittlung einer Chemoresistenz gegenüber Cisplatin beitragen. Dies ist besonders relevant, da sich die Cisplatin-basierte Chemotherapie beim UC seit etwa 30 Jahren kaum verbessert hat und es häufig zu Rezidiven kommt. Auch die neuen Immuntherapien sind noch durch eine teilweise niedrige Ansprechrate gekennzeichnet. Zur Untersuchung wurden Zellviabilitäts-, Invasions- und Migrationsassays, immunzytochemische Färbungen, Western Blots, PCR und durchflusszytometrische Analysen durchgeführt. Um parakrine Effekte der Osteoblasten in vitro zu analysieren, wurde aus deren Überständen ein konditioniertes Medium (KM) hergestellt. Drei muskelinvasive UCC (UMUC-3, VMCUB-1, BFTC-905) wurden getestet. Die Ergebnisse zeigen, dass Osteoblasten aus osteoporotischem Knochengewebe die Invasivität, Migration und Immunevasion von UCC signifikant fördern können. Das KM der Osteoblasten scheint tumorfördernde Faktoren zu enthalten, die zur Metastasierung des UC beitragen. Künftig könnte es daher therapeutisch sinnvoll sein, die Interaktion zwischen Osteoblasten und Tumorzellen pharmakologisch zu adressieren. A significant majority of advanced malignant tumor entities form bone metastases, including urothelial carcinoma (UC). The question of why the bone represents such an affine target structure for metastasis has been part of oncological research for many decades. Numerous studies suggest that a dysregulation of bone homeostasis, for instance as a result of systemic skeletal disorders such as osteoporosis, may promote the colonization of bone tissue by tumor cells. As a result, there is an increased breakdown of the bone substance and an increased release of cytokines, growth factors and also calcium. This increases the metastatic potential of tumor cells by promoting their migration and invasion abilities as well as their proliferation capacity, leading to a vicious cycle. So far, the focus in the investigation of bone metastasis has been mainly on the interaction between osteoclasts and tumor cells and on the vicious cycle triggered by this interaction. Increasing evidence suggests that osteoblasts are also involved in the metastasis of tumor cells and that they are therefore increasingly becoming the focus of further investigations. The aim of the present research project was to find out to what extent pathophysiologically altered osteoblasts from osteoporosis patients can influence tumor-relevant parameters such as homing, proliferation, migration, invasion, epithelial-mesenchymal transition (EMT), immune evasion and apoptosis induction of urothelial carcinoma cell lines (UCC). Another integral part of this work was to determine whether factors secreted by osteoblasts contribute to mediating chemoresistance to cisplatin, as cisplatin-based chemotherapy has not improved significantly for about 30 years and many patients suffer recurrences. And the new immunotherapies are still characterized by a partially low response rate. To explore these aspects, the study employed cell viability, invasion and migration assays, immunocytochemical staining, Western blot, PCR, and flow cytometry. To analyze the paracrine effects of human osteoblasts in vitro, conditioned medium (CM) was prepared from their supernatants. Three different muscle-invasive UCC lines (UMUC-3, VMCUB-1, and BFTC-905) were used to ensure a representative approach. The experiments demonstrated that osteoblasts from osteoporotic bone tissue may significantly enhance the invasiveness, migration, and immune evasion of UCC. These findings suggest that CM from osteoblasts contains tumor-promoting factors that may contribute to UC progression and metastasis. Targeting the interaction between osteoblasts and tumor cells could therefore represent a promising therapeutic strategy for improving UC treatment in the future.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	21.10.2025
Dateien geändert am:	21.10.2025
Promotionsantrag am:	07.07.2025
Datum der Promotion:	18.09.2025