Dokument: Investigation and evaluation of neuroprotective and regenerative strategies in experimental models of Multiple Sclerosis
| Titel: | Investigation and evaluation of neuroprotective and regenerative strategies in experimental models of Multiple Sclerosis | |||||||
| Weiterer Titel: | Investigation und Evaluation von neuroprotektiven und regenerativen Strategien in experimentellen Modellen der Multiple Sklerose | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=70931 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20251017-145509-1 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Sindi, Mustafa [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. med. Albrecht, Philipp [Gutachter] Levkau, Bodo [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Multiple Sklerose, OCT, Neuroprotektion | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik | |||||||
| Beschreibungen: | This thesis focuses on neuroprotective and regenerative strategies in experimental models of Multiple Sclerosis (MS), a complex autoimmune disease characterized by demyelination, axonal damage, and neuronal loss, affecting approximately 2.8 million people globally. This research aims to address the limitations of current disease-modifying therapies (DMTs), which, while effective in modulating immune responses and reducing relapse rates, do not halt disease progression or reverse existing neurological damage.
Utilizing rodent models, the study explores novel neuroprotective strategies within inflammatory (EAE), degenerative (LI-PRL), and demyelinating (Cuprizone) contexts. These models provide a comprehensive analysis of the disease's multifaceted nature, encompassing inflammation, degeneration, and demyelination. Key methodologies include Optical Coherence Tomography (OCT), Optomotor Response (OMR), and Confocal Scanning Laser Ophthalmoscopy (cSLO), which facilitate longitudinal, non-invasive assessments correlating well with clinical, histological, immunological, and molecular evaluations. The research investigates several promising neuroprotective agents: a selective agonist of S1P1 and S1P5 receptors, an AMPA-positive allosteric modulator (AMPA-PAM), MAO-B inhibitors, and sodium channel blockers. Notably, the S1PR-1/5 modulator RP-101074 demonstrated significant neuroprotective effects in a model of central nervous system degeneration, with an intermediate dose offering pronounced protection against visual function loss, indicating potential benefits beyond immunomodulation, including neural protection. The AMPA-PAM PF4778574 mitigated clinical disability and reduced demyelination. However, it did not affect microglial activity, suggesting limited anti-inflammatory effects. Furthermore, sodium channel blockers, particularly flecainide, showed beneficial outcomes in enhancing blood-brain barrier (BBB) integrity and reducing lymphocyte infiltration into the CNS. Overall, this work underscores the necessity of a multifaceted therapeutic approach for MS, combining immunomodulation with strategies that promote neuroprotection, remyelination, and regeneration. These findings significantly contribute to the understanding of neuroprotective interventions in MS and emphasize the importance of continued research to develop treatments addressing both the inflammatory and neurodegenerative aspects of the disease, ultimately aiming to improve the quality of life for patients with MS.Diese Arbeit widmet sich neuroprotektiven und regenerativen Strategien in experimentellen Modellen der Multiplen Sklerose (MS), einer komplexen Autoimmunerkrankung, die durch Demyelinisierung, axonale Schädigungen und neuronalen Verlust gekennzeichnet ist und weltweit etwa 2,8 Millionen Menschen betrifft. Ziel dieser Arbeit ist es gewesen, die Limitationen der aktuellen krankheitsmodifizierenden Therapien, so genannten DMTs, zu einem gewissen Grad entgegenzuwirken. Die bereits zugelassenen Therapien sind zwar effektiv in der Modulation der Immunantwort bzw. Depletion überschießender Immunzellen, und somit der Reduktion der Rückfallrate, verhindern jedoch nicht gänzlich das Fortschreiten der Erkrankung und können bestehende neurologische Schäden nicht rückgängig machen. In den folgend erläuterten Experimenten verwendeten wir MS Mausmodelle, um neuartige neuroprotektive Strategien in verschiedenen Zuständen der Erkrankung zu erforschen: in entzündlichen (EAE), degenerativen (LI-PRL) und demyelinisierenden (Cuprizone) Modellen. Diese Modelle ermöglichen eine umfassende Evaluation der vielschichtigen Ausprägungen dieser Erkrankung, die Aspekte wie Entzündung, Degeneration und Demyelinisierung umfasst. Wichtige Evaluationsmethoden beinhalten die Optische Kohärenztomographie (OCT), die Optomotorische Reaktion (OMR) und die Konfokale Scanning Laser Ophthalmoskopie (cSLO), allesamt Modelle des visuellen Systems. Diese nicht-invasiven, longitudinalen Untersuchungsmethoden korrelieren gut mit klinischen, histologischen, immunologischen und molekularen Analysen. Untersucht werden mehrere vielversprechende neuroprotektive Substanzen: selektive Agonisten der S1P1- und S1P5-Rezeptoren, AMPA-positive allosterische Modulatoren (AMPA-PAM), MAO-B-Hemmer und Natriumkanalblocker. Besonders hervorzuheben ist der S1PR-1/5-Modulator RP-101074, der in einem Modell der zentralnervösen Degeneration signifikante neuroprotektive Effekte zeigte. Eine mittlere Dosis bot dabei einen ausgeprägten Schutz gegen den Verlust der Sehfunktion und deutet somit auf mögliche Vorteile über die Immunmodulation hinaus hin, einschließlich neuronaler Schutzmechanismen. Der AMPA-PAM PF4778574 reduzierte die klinische Behinderung und die Demyelinisierung, beeinflusste jedoch nicht die Aktivität der Mikroglia, was auf begrenzte entzündungshemmende Effekte hinweist. Zudem zeigten Natriumkanalblocker, insbesondere Flecainid, positive Effekte auf den klinischen Verlauf der EAE, was laut unseren Analysen höchstwahrscheinlich auf einen Effekt auf die Integrität der Blut-Hirn-Schranke und damit verbunden auf eine reduzierte Lymphozyteninfiltration in das zentrale Nervensystem zurückzuführen ist. Insgesamt betont diese Arbeit die Notwendigkeit eines vielschichtigen therapeutischen Ansatzes bei MS, der die Immunmodulation bzw. Depletion mit Strategien kombiniert, die Neuroprotektion, Remyelinisierung und/oder Regeneration fördern. Die gewonnenen Erkenntnisse dieser Arbeit tragen wesentlich zum Verständnis neuroprotektiver Interventionen bei MS bei und unterstreichen die Bedeutung fortlaufender Forschung, um Behandlungen zu entwickeln, die sowohl die entzündlichen als auch die neurodegenerativen Aspekte der Erkrankung adressieren, mit dem Ziel, die Lebensqualität der Patienten zu verbessern. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Bezug: | 06.2021 bis 09.2025 | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 17.10.2025 | |||||||
| Dateien geändert am: | 17.10.2025 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 22.01.2025 | |||||||
| Datum der Promotion: | 16.09.2025 |
