Dokument: Revealing compounds with protective effects on the age-associated features in Caenorhabditis elegans

Titel:	Revealing compounds with protective effects on the age-associated features in Caenorhabditis elegans
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=70661
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20250909-091428-1
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Afshar, Shiwa [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 5,94 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 05.09.2025 / geändert 05.09.2025
Beitragende:	Dr. Dr. med. Ventura, Natascia [Gutachter] Prof. Dr. Reichert, Andreas [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Zusammenfassung Umweltfaktoren und Ernährung sind in der Medizin in den letzten Jahrzehnten aufgrund ihres Einflusses auf Gesundheit und Altern sehr bedeutend geworden. Mitochondrien spielen eine grundlegende Rolle beim Altern und bei altersassoziierten Erkrankungen. Während schwerwiegender mitochondrialer Stress eine kritische Rolle in der Entwicklung einer Vielzahl von neurodegenerativen Erkrankungen spielt, hat milder mitochondrialer Stress begünstigende Auswirkungen auf die Gesundheit und resultiert in einer Lebensverlängerung. Dieser Dosis-Wirkungs-Effekt wird mitochondriale Hormesis oder Mitohormesis genannt und wird zumindest teilweise durch reaktive Sauerstoffspezies vermittelt. In der Tat: es rekapituliert die Hormesis-Antwort, welches durch verschiedene Dosierungen von Chemikalien, Hitze oder oxidativem Stress induziert wird. Chemikalien, Hitze oder oxidativer Stress können positive Effekte in niedriger Dosierung oder schädliche Effekte in höherer Dosierung haben. Das Labor von Dr. Ventura nutzt den Nematoden C. elegans als überzeugendes Modellorganismus, um die Rolle von Mitochondrien im umweltmoduliertem und ernährungsmoduliertem Altern zu verstehen. Dank einer kürzlich entwickelten Phänotyp-basierten Screening-Plattform, haben sie verschiedene in der Natur vorkommende Verbindungen identifiziert, wie Kahalalide F und Lutein, welche die Gesundheitsspanne durch mitochondriale Hormesis fördern können. Um die Befunde der Screening-Plattform zu validieren, war das Ziel meines Projekts zweierlei: 1) die Effekte (begünstigend oder toxisch) der zwei Verbindungen an altersassoziierten Parametern des C. elegans zu untersuchen; 2) um deren Auswirkung auf Mitochondrien-bedingte Eigenschaften zuzuordnen. Um das erste Ziel zu behandeln, habe ich die Nematoden mit den jeweiligen Verbindungen gefüttert und den Effekt auf Resistenz gegenüber oxidativem Stress untersucht. Zusätzlich habe ich den Effekt von Kahalalide F auf die Motilität während des Alterns untersucht. Um das zweite Ziel zu behandeln, habe ich die verschiedenen Nematoden-Stämme mit den Verbindungen gefüttert. Es waren Nematoden-Stämme, die transgen-fluoreszierende Reporter für Gene exprimieren; und zwar solche Gene, welche normalerweise durch Langlebigkeits-begünstigende Interventionen assoziiert mit mildem mitochondrialem Stress induziert werden, nämlich cyp-14a4, gst-4, hsp-6, daf-16 and nlg-1. Die Ergebnisse meines Projekts weisen darauf hin, dass Kahalalide F und Lutein eine begünstigende Wirkung auf das Altern haben: Beide Verbindungen verbesserten die Resistenz der Nematoden gegenüber oxidativem Stress und Kahalalide F führte zu einer besseren Motilität während des Alterns. Von den verschiedenen untersuchten Mitochondrial Stress Response Genes in diesem Projekt, erhöhten beide Verbindungen außerdem die Expression von nlg-1 unter Ausgangsbedingungen. NLG-1 ist ein Adhäsionsmolekül, welches in der synaptischen Funktionalität involviert ist. Beide Verbindungen erhöhen oxidative Stress-Resistenz in der Anwesenheit eines intakten nlg-1. Schließlich wurde beobachtet, dass Kahalalide F auch eine Art nlg-1 - abhängige Wirkung auf die Motilität des Nematoden hat. Wir schlussfolgern, dass Kahalalide F und Lutein die Gesundheit und Langlebigkeit in C. elegans fördern, und dass sie auf ein intaktes nlg-1 angewiesen sind. Daher schlagen wir vor diese Verbindungen aufgrund ihrer begünstigenden Wirkungen in altersassoziierten neurodegenerativen Erkrankungen zu untersuchen. Summary Environmental and dietary factors have become very important in the medical field during the last decades for their impact on health and ageing. Mitochondria play a fundamental role in ageing and age-associated diseases. Interestingly, while severe mitochondrial dysfunction plays a critical role in the development of a variety of neurodegenerative disorders, mild mitochondrial stress has beneficial effects on healthspan resulting in lifespan extension. This dose-response effect has been termed mitochondrial hormesis or mitohormesis and is mediated at least in part by reactive oxygen species (ROS). Indeed, it very nicely recapitulates the hormesis response induced by different doses of chemicals, heat or oxidative stress, which can elicit positive effects at low doses while begin detrimental at higher doses. The laboratory of Dr. Ventura exploits the nematode C. elegans as a powerful model organism to investigate the role of mitochondria in environmentally- and dietary-modulated ageing. Thanks to a recently developed phenotype-based screening platform, they have identified different natural compounds, such as Kahalalide F and Lutein, which may promote healthspan acting through mitochondrial hormesis. To validate the screening findings, the aim of my study was twofold: 1) to investigate the effects (beneficial or toxic) of these two compounds on C. elegans age-associated parameters; 2) to address their impact on mitochondria-related features. To address the first aim, I fed either one of the two compounds to the animals and addressed the effect on animals’ resistance to oxidative stress. Kahalalide F was also examined due to effects on motility during ageing of C. elegans. To address the second aim, I fed the compounds to different strains expressing transgenic fluorescent reporters for genes normally induced by pro-longevity interventions associated with mild mitochondrial stress, namely cyp-14a4, gst-4, hsp-6, daf-16 and nlg-1. Results from my study indicate that Kahalalide F and Lutein have beneficial effects on ageing: both significantly improved animals’ resistance to oxidative stress and Kahalalide F also contributed to a better locomotion ability during ageing. Moreover, within the different investigated mitochondrial stress response genes, in this project the two compounds increase the expression of nlg-1 in basal conditions. NLG-1 is an adhesion molecule involved in synaptic functionality. Both compounds increase oxidative stress resistance in the presence of a functioning nlg-1. Finally, I could observe that Kahalalide F also impacts animals’ motility in part in a nlg-1-dependent manner. In conclusion, Kahalalide F and Lutein promote health and longevity in C. elegans and appear to rely on an intact nlg-1, suggesting they could be investigated for their beneficial effects in age-associated neurodegenerative diseases.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät » Institute » Zentralinstitut für Klinische Chemie und Laboratoriumsdiagnostik
Dokument erstellt am:	09.09.2025
Dateien geändert am:	09.09.2025
Promotionsantrag am:	17.02.2025
Datum der Promotion:	28.08.2025