Dokument: Verringerung der arteriellen Thrombose durch Inhibition der Cyclooxygenase-1 vermittelten Thrombozytenaktivierung durch Icosapent- Ethyl (IPE)
| Titel: | Verringerung der arteriellen Thrombose durch Inhibition der Cyclooxygenase-1 vermittelten Thrombozytenaktivierung durch Icosapent- Ethyl (IPE) | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=70660 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20250912-135252-0 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Wildeis, Laura [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | PD Dr. med. Polzin, Amin [Betreuer/Doktorvater] PD Dr. med. Buchbender, Christian [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Die Supplementierung mit mehrfach ungesättigten Omega-3 Fettsäuren (ω- 3
polyunsaturated fatty acids (PUFA) zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse wird kontrovers diskutiert. Besonders im Fokus stehend ist Icosapent- Ethyl (IPE), der Ethylester der Eicosapentaensäure (EPA). EPA weist eine strukturelle Ähnlichkeit mit Arachidonsäure (AA) auf, welche ein essenzielles Substrat für die Cyclooxygenase-1 (COX-1) in Thrombozyten darstellt und eine zentrale Rolle in der thrombozytären Aktivierung und der Pathogenese ischämischer Ereignisse spielt. Die Hypothese dieser Arbeit war, dass EPA auf der Ebene der COX-1 mit AA um die Bindungsstelle konkurriert, was zu einer reduzierten Thrombozytenaktivierung und einer verminderten Bildung arterieller Thromben führt. Zur Untersuchung dieser Hypothese wurden sowohl in vivo als auch in vitro und ex vivo Versuchsansätze durchgeführt. Im in vivo Modell wurde mithilfe der intravitalen Mikroskopie die Thrombusbildung in Mäusen nach IPE- Gabe analysiert. Für die in vitro und ex vivo Analysen wurden humane Proben nach IPE- Behandlung untersucht. Hierbei kamen verschiedene Methoden zur Anwendung, darunter Flusskammerexperimente zur Untersuchung der Thrombozytenadhäsion unter physiologischen Flussbedingungen, Aggregometrie, Durchflusszytometrie, sowie Granulafreisetzungstests. Darüber hinaus wurden Proteom- und Lipidom Analysen durchgeführt, um Veränderungen in der Zusammensetzung der Zellmembran und in der Signaltransduktion zu detektieren. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass die Behandlung mit IPE bei Mäusen die Bildung arterieller Thromben signifikant reduziert. Humane ex vivo Untersuchungen ergaben ebenfalls eine verminderte Thrombozytenaktivierung, -adhäsion und - aggregation, sowie eine reduzierte Freisetzung von alpha- und dichten Granula. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit ein bislang wenig untersuchter antithrombotischer Wirkmechanismus von EPA aufgezeigt werden. EPA interagiert direkt mit der COX-1 und konkurriert mit AA um die aktive Bindungsstelle. Durch diese kompetitive Hemmung wird die Synthese prothrombotischer Eicosanoide reduziert, was zu einer Hemmung der Thrombozytenaktivierung und einer Abschwächung der arteriellen Thrombosebildung führt. Die Ergebnisse dieser Arbeit liefern neue Erkenntnisse über die molekulare Wirkweise von EPA und tragen zum besseren Verständnis der potenziellen kardioprotektiven Wirkung einer PUFA Supplementierung bei.The potential benefit of omega-3 polyunsaturated fatty acid (ω-3 PUFA) supplementation in preventing cardiovascular events remains a topic of debate. Icosapent ethyl (IPE) is the ethyl ester of eicosapentaenoic acid (EPA). EPA, as bioactive metabolite of IPE, shares structural similarities with arachidonic acid (AA), a key substrate for platelet cyclooxygenase-1 (COX-1) that plays a crucial role in platelet activation and the pathogenesis of ischemic events. Based on this, we hypothesized that EPA competes with AA at the COX-1 binding site, thereby preventing platelet activation and arterial thrombosis. To investigate this hypothesis, in vivo effects of IPE were assessed by intravital microscopy of thrombus formation in mice. Additionally, in vitro and ex vivo experiments were conducted to evaluate the effects of IPE and EPA on platelet function in patients receiving IPE treatment. These experiments included flow chamber assays to measure platelet adhesion, aggregometry to assess platelet aggregation, flow cytometry for the analysis of platelet activation markers, and granule release assays to quantify alpha and dense granule secretion. Proteome and lipidome analyses were performed to detect molecular changes in platelet signaling and membrane composition. Pharmacodynamic studies confirmed a competitive interaction between EPA and AA at this site. In summary, this study identified a novel antithrombotic mechanism of EPA. EPA binds directly and competitively to COX-1, displacing AA and thereby inhibiting the synthesis of prothrombotic eicosanoids. This competitive inhibition reduces platelet reactivity and arterial thrombosis, contributing to a better understanding of the potential cardioprotective effects of ω-3 PUFA supplementation. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät | |||||||
| Dokument erstellt am: | 12.09.2025 | |||||||
| Dateien geändert am: | 12.09.2025 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 04.06.2025 | |||||||
| Datum der Promotion: | 02.09.2025 |
