Dokument: Impact of Oncological Therapies on Genomic Stability and Differentiation Capacity of Human Bone Marrow-derived Mesenchymal Stromal Cells in the Context of Hematopoietic Insufficiency and Therapy-related Myeloid Neoplasms

Titel:	Impact of Oncological Therapies on Genomic Stability and Differentiation Capacity of Human Bone Marrow-derived Mesenchymal Stromal Cells in the Context of Hematopoietic Insufficiency and Therapy-related Myeloid Neoplasms
Weiterer Titel:	Der Einfluss von Onkologischen Therapien auf die Genomische Stabilität und Differenzierungsfähigkeit Humaner Mesenchymaler Stromazellen aus dem Knochenmark im Hinblick auf Hämatopoietische Insuffizienz und Therapie- bedingte Myeloische Neoplasien
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=70658
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20260318-101822-1
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Scherer, Bo [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 22,46 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 04.09.2025 / geändert 04.09.2025
Beitragende:	PD Dr. med. Thomas Schroeder [Gutachter] Univ.-Prof. Dr. Sebastian Wesselborg [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Hämatologische Neoplasien gehören zu den am häufigsten diagnostizierten Krebsarten und zeichnen sich durch insuffiziente Blutbildung aus. Auch ist Hämatotoxizität eine der schwerwiegendsten dosis-limitierenden Nebenwirkungen der Krebstherapie und trägt zu einer erhöhten Morbidität und Mortalität der Patienten bei, sowie zur potenziellen Entwicklung einer therapie-assoziierten myeloischen Neoplasie (t-MN). Trotz der wachsenden Anerkennung des Knochenmarkmikromilieus besonders der mesenchymalen Stromazellen (MSC), die normale Hämatopoiese zu unterstützen und zu regulieren, ist die Rolle der MSC in der Pathogenese von hämatologischen Neoplasien und von therapie-assoziierten Nebenwirkungen bis heute nicht komplett verstanden. Diese Arbeit umfasst vier Manuskripte mit Resultaten, die das Verständnis der Rolle von MSC bei myeloischen und lymphoiden Neoplasien erweitern, und gegebenfalls Ansatzpunkte zur Vermeidung von Hämatotoxizität infolge von Krebstherapien liefern können. Die Manuskripte 2.1, 2.2 und 2.3 zeigen die funktionelle Beteiligung von MSC an der hämatopoietischen Insuffizienz bei de novo Erkrankungen von MDS, MPN, AML, NHL, ALL und im Krankheitsverlauf von MM, sowie bei therapie-assoziierten MDS und AML. Der TGFB Signalweg erwies sich als potenzieller zentraler Mechanismus stromaler Veränderungen, der sich bei myeloischen und lymphoiden Neoplasien durch kanonische bzw. nicht-kanonische Signalübertragung unterscheidet und möglicherweise einen neuen therapeutischen Ansatz in der Zukunft bietet. Die Hauptmanuskripte 2.3 und 2.4 befassen sich mit den Auswirkungen von verschiedenen Substanzen, die als Krebstherapie angewendet werden, auf MSC und ihrer Rolle bei therapie-bedingten Nebenwirkungen. Während funktionelle und molekulare Aberrationen mit den de novo Neoplasien überlappen, zeigten die Ergebnisse einer RNA-Sequenzierungsanalyse von t-MN MSC eine ausgeprägte immunmodulatorische Signatur auf molekularer Ebene, die bei äquivalenten de novo Neoplasien nicht gefunden wurde, und auf einen therapie-bedingten Ursprung dieser Veränderungen hindeutet. Darüber hinaus wurden durch Azacitidine und Etoposid substanzspezifische Veränderungen gesunder MSC hervorgerufen, die die Proliferations- und Differenzierungsfähigkeit von MSC beeinträchtigen und so zu einer unzureichenden hämatopoietischen Unterstützung beitragen. Diese Resultate hinsichtlich der Rolle der MSC in diesem Kontext könnten die derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten zur Milderung von Nebenwirkungen während der Krebstherapie erweitern. Insgesamt verbessern die Ergebnisse dieser Arbeit unser Verständnis der Rolle von MSC in der Pathogenese von de novo und therapie-assoziierten, hämatologischen Neoplasien und heben MSC als mögliches, unerwünschtes Zielgewebe von Krebstherapie hervor. Diese Erkenntnisse könnten durch eine gezieltere therapeutische Ausrichtung zu einem besseren Nebenwirkungsmanagement hinsichtlich der Hämatotoxizität während der Krebstherapie führen. Hematological neoplasms are among the most commonly diagnosed cancers with hematopoietic insufficiency as a common hallmark. Hematotoxicity is also among the most serious dose-limiting side effects of anticancer therapy, contributing to increased patient morbidity and mortality, and the development of therapy-related myeloid neoplasms (t-MN). Despite the increasing recognition of the bone marrow (BM) microenvironment, particularly mesenchymal stromal cells (MSC), in supporting and regulating normal hematopoiesis, the role of MSC hematological neoplasms and in therapy-related adverse side effects is not fully understood so far. This thesis comprises four manuscripts with results that expand our understanding of MSC in myeloid and lymphoid neoplasms and may provide starting points for the prevention of hematotoxicity as a consequence of anticancer therapies. Manuscripts 2.1, 2.2, and 2.3 demonstrate the functional involvement of MSC in hematopoietic insufficiency in de novo cases of MDS, MPN, AML, NHL, ALL, and in the progression of MM, as well as therapy-related MDS and AML. TGFB signaling was identified as a potential central mechanism of stromal alterations, differing between myeloid and lymphoid neoplasms via canonical and non-canonical signaling respectively, and possibly offers a novel therapeutic strategy in the future. The main manuscripts 2.3 and 2.4 focus on the impact of different substances used in anticancer therapy on MSC and their role in hematotoxic effects. While functional and molecular aberrations overlapped with MSC from de novo neoplasms, RNA sequencing analysis of t-MN-derived MSC revealed a distinct immunomodulatory signature on the molecular level, which was not found in equivalent de novo myeloid neoplasms, suggesting a therapy-related origin of these alterations. Further, substance-specific alterations of healthy MSC were induced by azacitidine and etoposide affecting MSC proliferation and differentiation capacity, thereby contributing to insufficient hematopoietic support. Overall, the findings in this thesis enhance our understanding of the role of MSC in the pathogenesis of de novo and therapy-related hematological neoplasms and highlight MSC as a potential, undesired target tissue of anticancer therapy. These insights could help to improve patient outcomes by targeting and managing of hematotoxicity during anticancer therapy more specifically in the future.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Mathematisch- Naturwissenschaftliche Fakultät
Dokument erstellt am:	18.03.2026
Dateien geändert am:	18.03.2026
Promotionsantrag am:	21.11.2024
Datum der Promotion:	12.06.2025