Dokument: Untersuchung der Auswirkungen einer hypertrophen Kardiomyopathie auf die aktive Kraftentwicklung isolierter Papillarmuskelpräparate nach transientem Verschluss der linken vorderen Herzkranzarterie
| Titel: | Untersuchung der Auswirkungen einer hypertrophen Kardiomyopathie auf die aktive Kraftentwicklung isolierter Papillarmuskelpräparate nach transientem Verschluss der linken vorderen Herzkranzarterie | |||||||
| Weiterer Titel: | Analysis of the effects of hypertrophic cardiomyopathy on the active force development of isolated papillary muscles after transient occlusion of the left anterior descending artery | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=70559 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20250910-111729-1 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Özcelik, Yesim [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. med. Schmitt, Joachim [Gutachter] Prof. Dr. rer. nat. Krüger, Martina [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Die hypertrophe Kardiomyopathie (HCM) ist die häufigste genetische Herzerkrankung, charakterisiert durch eine langsam progrediente linksventrikuläre Hypertrophie und interstitielle Fibrose des Myokards. Auslöser sind meist Mutationen von Sarkomerproteinen, die autosomal-dominant vererbt werden. Sie ist die häufigste Ursache des plötzlichen Herztodes junger Menschen und erhöht das Risiko für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz. In der vorliegenden Arbeit wurde untersucht, welchen Einfluss regionale Ischämie und Reperfusion (I/R) auf die Kraftentwicklung im nicht-ischämischen Myokard (remote Myokard) der genetisch vorbelasteten Herzmuskulatur hat. Das remote Myokard muss den Funktionsverlust des infarzierten Myokards kompensieren, um ein ausreichendes Herzzeitvolumen zu gewährleisten.
Um die Auswirkungen der HCM auf das remote Myokard zu untersuchen, wurden zwei knock-in Mausmodelle mit humanen Mutationen im Myh6-Gen (R719W und R453C) verwendet. 24 Stunden nach operativer Induktion einer einstündigen regionalen Ischämie wurde mithilfe eines Organbads die aktive Kraftentwicklung der linksventrikulären hinteren Papillarmuskeln, die überwiegend dem remote Myokard zugehörig sind, unter elektrischer Stimulation (1 Hz) gemessen. Zur Ermittlung der Kraftreserve wurden die Muskelpräparate schrittweise mit steigenden Konzentrationen des beta-adrenergen Agonisten Isoprenalin oder mit Steigerung der Vorspannung der Muskeln im Organbad stimuliert. Bei 1 mN Vorspannung zeigte sich 24 Stunden nach I/R in allen Gruppen eine basal tendenziell geringere Kraftentwicklung des remote Myokards im Vergleich zu Papillarmuskeln scheinoperierter Mäuse. Unter Isoprenalin Stimulation waren in den HCM-Modellen die Beeinträchtigungen der Kraftentwicklung sowie der Geschwindigkeiten des Kraftanstiegs und des Kraftabfalls im remote Myokard geringer als bei Wildtypen. Des Weiteren war bei den HCM-mutierten Mäusen, insbesondere bei den R453C knock-in Mäusen, für Isoprenalin die halbmaximale effektive Konzentration (EC50) niedriger. Eine Steigerung der Vorspannung ergab dagegen keine Unterschiede zwischen den Gruppen. Die maximale Kraftentwicklung bestand unter einer Vorspannung von 2 mN. Zusammenfassend ist 24 Stunden nach I/R der Trend einer reduzierten Kraftgenerierung des remote Myokards in Mäusen aller Genotypen festzustellen. Unter zusätzlichem Isoprenalin-Stress ist die Kompensation bei den HCM-Modellen sogar besser, was für mehr Kraftreserven während der Kontraktion und Relaxation im remote Myokard spricht. Zudem reagierten die HCM-Mäuse sensitiver auf die Isoprenalin-Stimulation. Dagegen wurde eine gesteigerte Vorspannung vom remote Myokard mit und ohne HCM ähnlich gut kompensiert.Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is the most frequent genetic cardiac disorder, characterized by slowly progressive left ventricular hypertrophy and interstitial fibrosis of the myocardium. HCM is caused by mutations of sarcomere proteins that are inherited in an autosomal dominant trait. It is the most common cause of sudden cardiac death in young people and increases the risk of heart failure. The present work analyzed the consequences of regional myocardial ischemia and reperfusion (I/R) on the force generation of the non-ischemic myocardium (remote myocardium) of HCM hearts. The remote myocardium must compensate for the loss of function in the infarct zone in order to maintain sufficient cardiac output. To investigate the effects of HCM on the remote myocardium, two knock-in mouse models with human mutations in the Myh6 gene (R719W und R453C) were used. 24 hours after surgical induction of one hour of regional ischemia, the active force generation of the left ventricular papillary muscles, which predominantly comprise remote myocardium, was measured under electrical stimulation (1 Hz) using an organ bath apparatus. To determine the force generating capacities, the papillary muscles were gradually stimulated with increasing concentrations of the beta-adrenergic isoprenaline or by increasing the pretension of the muscles in the organ bath. At 1 mN pretension, 24 hours after I/R all study groups showed lower force development in the remote myocardium by trend under basal conditions compared to sham-operated mice and a significant reduction. The impairment in the remote myocardium of the HCM models upon isoprenaline stimulation was lower compared to wildtypes, both for the maximum developed force and for the velocities of force increase and force decrease. Furthermore, the half-maximal effective concentration (EC50) of isoprenaline was lower in the HCM mutants, especially in the R453C knock-in mice. An increase in muscle pretension however showed no differences between groups. Maximum force generation was achieved at 2 mN pretension. In summary, 24 hours after I/R force generation of the remote myocardium is reduced by trend in mice of all genotypes. Under additional isoprenaline stress, force generation is better in the HCM models, suggesting higher power reserves during contraction and relaxation in the remote myocardium. In addition, the HCM mice reacted more sensitive to isoprenaline stimulation. In contrast, increased pretension led to comparable stress compensation by remote myocardium with and without HCM causing mutations. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 10.09.2025 | |||||||
| Dateien geändert am: | 10.09.2025 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 20.02.2025 | |||||||
| Datum der Promotion: | 22.07.2025 |
