Dokument: Neue therapeutische Ansätze zur Überwindung der Arzneimittelresistenz bei pädiatrischer akuter Leukämie

Titel:	Neue therapeutische Ansätze zur Überwindung der Arzneimittelresistenz bei pädiatrischer akuter Leukämie
Weiterer Titel:	New Therapeutic Approaches to Address Drug Resistance in Pediatric Acute Leukemia
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=70474
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20250807-134415-2
Kollektion:	Publikationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Habilitation
Medientyp:	Text
Autor:	Dr.rer.nat. Bhatia, Sanil [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 9,69 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 07.08.2025 / geändert 07.08.2025
Stichwörter:	Molecular Medicene
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Akute Leukämien im Kindesalter stellen trotz therapeutischer Fortschritte weiterhin eine erhebliche Herausforderung dar, da Polychemotherapie- und Immuntherapie- Regime erhebliche Toxizitäten verursachen und die Lebensqualität der Patienten beeinträchtigen. Die Rezidivrate liegt bei etwa 15–20 %, was die Prognose insbesondere bei Hochrisikopatienten erschwert. Zukünftige Strategien sollten darauf abzielen, nachhaltige molekulare Remissionen zu erreichen, die Chemotherapie-Intensität zu reduzieren und die Abhängigkeit von hämatopoetischen Stammzelltransplantationen zu minimieren. I. HSP90 als therapeutisches Ziel bei Leukämie: HSP90, ein molekulares Chaperon, ist bei Leukämie häufig überexprimiert und stabilisiert mutierte oder überexprimierte Onkogene, indem es deren Abbau verhindert. Zu den entscheidenden HSP90-Klientenproteinen in der Leukämie gehören mutiertes BCR::ABL1, TP53, FLT3::ITD und MYC. Während die Hemmung von HSP90 ein therapeutisches Potenzial hat, aktivieren herkömmliche HSP90-Inhibitoren oft eine pro-survival Hitzeschockreaktion (HSR) als Resistenzmechanismus, was ihre klinische Wirksamkeit einschränkt. Um dies zu umgehen, entwickelten wir zwei neuartige HSP90-Inhibitoren, die die C terminale Dimerisierung anvisieren: Aminoxyrone (AX) und 5b. Diese Inhibitoren zielen auf BCR::ABL1+ Leukämiezellen myeloischer oder lymphatischer Herkunft ab, die eine Resistenz gegenüber mehreren Tyrosinkinase- Inhibitoren aufweisen, einschließlich der BCR::ABL1(T315I)-getriebenen Krankheit. Sie erreichen dies durch die Störung der mit der BCR::ABL1-Kinase assoziierten Signalwege und können zudem Apoptose in der leukämischen Stammzellfraktion induzieren – ohne jedoch eine HSR auszulösen. Einschränkungen in der Pharmakokinetik begrenzen jedoch derzeit ihre klinische Anwendbarkeit. Alternativ dazu zeigen unsere neuesten Ergebnisse, dass die stressinduzierbare HSP90α- Isoform eine entscheidende Rolle bei der Resistenz gegenüber HSP90-Inhibitoren spielt. Wir haben eine neuartige Kombination mit CDK7-Inhibitoren entwickelt, die die Transkription von HSR-bezogenen Genen unterdrückt und die Wirksamkeit der auf HSP90 abzielenden Therapien verbessert. II. Zielgerichtete epigenetische Modifikatoren: Ein weiterer Forschungsschwerpunkt untersucht epigenetische Modifikatoren, insbesondere Histondeacetylase (HDAC)-Enzyme. Angesichts der schweren Nebenwirkungen, die mit pan-HDAC-Inhibitoren verbunden sind, würde die Entwicklung von isoformspezifischen HDAC-Inhibitoren einen erheblichen therapeutischen Fortschritt darstellen. HDAC6-Inhibitoren zeigen Synergien mit Proteasominhibitoren, was uns dazu veranlasste, (i) den dualen HDAC6-Proteasominhibitor RTS-V5 zu entwickeln, der eine starke Anti-Leukämie-Aktivität insbesondere gegen KMT2A-r BCP-ALL-Zellen aufweist. (ii) In einem anderen Ansatz wurden hochselektive PROTACs (A6 und B4) entwickelt, die HDAC6 abbauen und eine präzise Ansteuerung von HDAC6 ermöglichen. (iii) Kürzlich führten wir neuartige isoformspezifische HDAC-Inhibitoren (4d und 4m) ein, die speziell entwickelt wurden, um Therapieresistenz in Leukämiezellen mit reduzierter Off-Target-Toxizität zu adressieren. Bemerkenswerterweise zeigten diese Inhibitoren eine überlegene anti-leukämische Wirksamkeit im Vergleich zu klinisch zugelassenen pan-HDAC-Inhibitoren. Inhibitor 4d zeigte eine starke Synergie mit Standard-Chemotherapeutika und günstige pharmakokinetische Eigenschaften sowie eine signifikante Leukämieunterdrückung in präklinischen Modellen. III. Hochdurchsatz-Drogenscreening: Durch Drug-Repurposing-Screenings identifizierten wir Wirkstoffe, die gezielt hochriskante pädiatrische BCP-ALL-Zellen mit PAX5-, KMT2A- oder CRLF2-Rearrangements angreifen. Dies unterstreicht das Potenzial personalisierter Medikamentenscreenings zur Entdeckung neuer Therapieoptionen. Zusammen bieten diese Strategien vielversprechende Ansätze zur Verbesserung der Behandlung akuter Leukämien im Kindesalter. Pediatric acute leukemia continues to present significant challenges despite therapeutic advancements, with polychemotherapy and immunotherapy regimens contributing to considerable toxicity and impairing the quality of life for patients. Relapse rates remain around 15-20%, which complicates outcomes, particularly for high-risk cases. Future strategies should focus on achieving sustained molecular responses, reducing chemotherapy intensity, and minimizing the reliance on hematopoietic stem cell transplantation. I. HSP90 as a Therapeutic Target in Leukemia: HSP90, a molecular chaperone, is often overexpressed in leukemia, stabilizing mutated or overexpressed oncogenes by preventing their degradation. Critical HSP90 client proteins in leukemia include mutant- BCR::ABL1, TP53, FLT3::ITD and MYC. While HSP90 inhibition has therapeutic potential, conventional HSP90 inhibitors often activate a pro-survival heat shock response (HSR) as a resistance mechanism, limiting their clinical efficacy. To circumvent this, we developed two novel HSP90 inhibitors targeting the C-terminal dimerization: Aminoxyrone (AX) and 5b. These inhibitors target BCR::ABL1+ leukemia cells of myeloid or lymphoid origin that exhibit resistance to multiple tyrosine kinase inhibitors, including BCR::ABL1(T315I)-driven disease. They achieve this by disrupting BCR::ABL1 kinase-associated signaling pathways and can also induce apoptosis in leukemia stem cell fraction, importantly, without inducing a HSR. Though limitations in pharmacokinetics currently restrict their clinical applicability. As an alternative approach, our recent findings emphasize the pivotal role of the stress-inducible HSP90α isoform in driving resistance to HSP90 inhibitors. We have developed a novel combination strategy with CDK7 inhibitors, which suppresses the transcription of HSR- related genes, thus enhancing the efficacy of HSP90-targeted therapies. II. Targeting epigenetic modifiers: Another research focus examines epigenetic modifiers, particularly histone deacetylase (HDAC) enzymes. Due to the severity of side effects associated with pan-HDAC inhibitors, developing isoform-specific HDAC inhibitors would be a substantial therapeutic advancement. HDAC6 inhibitors exhibit synergy with proteasome inhibitors, which led us (i) to the development of novel dual HDAC6-proteasome inhibitor (RTS-V5), with a potent anti-leukemia activity, especially against KMT2A-r BCP-ALL cells. (ii) In a different approach, highly selective PROTACs (A6 and B4) that degrade HDAC6 were developed, providing an alternative strategy for precise HDAC6 targeting. (iii) Recently, we introduced novel isoform specific HDAC inhibitors (4d and 4m), especially designed to address therapy resistance in leukemia cells with reduced off-target toxicity. Notably, these inhibitors exhibited superior anti- leukemic efficacy compared to clinically approved pan-HDAC inhibitors. Inhibitor 4d displayed a strong synergy with standard chemotherapeutics, showed favorable pharmacokinetic properties and notable leukemia suppression in preclinical models. III. High throughput drug screening: Through tailored drug repurposing screens, we identified hits that selectively targeting high-risk pediatric BCP-ALL cells, particularly with PAX5/KMT2A/CRLF2 rearrangements, underscoring the potential of personalized drug screening to reveal novel therapeutic options. Together, these strategies offer new avenues for enhancing pediatric leukemia treatment.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	07.08.2025
Dateien geändert am:	07.08.2025