Dokument: B cell- and antibody-mediated protection in lymphotoxin β receptor-deficient mice during Toxoplasma gondii infection
| Titel: | B cell- and antibody-mediated protection in lymphotoxin β receptor-deficient mice during Toxoplasma gondii infection | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=70326 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20250728-131203-7 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Englisch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Helle, Marcel [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Dr. Klaus Pfeffer [Gutachter] Prof. Dr. Johannes Hegemann [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | LTβR, lymphotoxin, Toxoplasma gondii, infection, B cells, antibody | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie | |||||||
| Beschreibungen: | The lymphotoxin β receptor (LTβR) is essential for the development and maintenance of secondary lymphoid organs and the induction of effective immune responses against various pathogens, including the obligate intracellular parasite Toxoplasma gondii.
T. gondii causes toxoplasmosis which can lead to severe complications in immunocompromised individuals and fetuses. While toxoplasmosis may be asymptomatic or cause mild flu-like symptoms in immunocompetent hosts, the parasite can persist in the body for life, with a potential risk of reactivation. With no vaccine approved for human use and approximately 30 % of the global population infected, T. gondii poses a significant public health concern. LTβR-deficient (LTβR-/-) mice exhibit profound impairments in both innate and adaptive immunity, resulting in reduced survival compared to wild-type (WT) counterparts. While previous studies have shown that the generation of T. gondii-specific, class-switched antibodies is impaired in LTβR-/- mice, the role of antibody-mediated protection and the state of the B cell compartment outside the spleen and lymph nodes in these mice had not been fully explored. Therefore, these topics were investigated by examining the B cell compartment in the bone marrow (BM), peritoneal cavity (PerC), and blood of LTβR-/- mice, and by implementing a passive immunization protocol, where serum from T. gondii-infected WT mice was transferred to recipient mice. LTβR-/- mice exhibited distinct alterations in multiple B cell subpopulations compared to WT counterparts: mature B cell frequencies were elevated in the BM and remained, in contrast to those of WT mice, unaffected by infection. Plasma cells of LTβR /- mice expressed predominantly immunoglobulin M (IgM) rather than IgA. Additionally, the T cell compartment in the LTβR /- BM was affected, exhibiting reduced double-negative (DN) T cell and increased CD4+ and CD8+ T cell frequencies. In the PerC, B-2 and B-1b – but not B-1a – B cell frequencies were also increased compared to WT counterparts. On day 9 p.i., the LTβR /- PerC was dominated by neutrophils rather than T cells, potentially exacerbating immunopathology in these mice. Furthermore, the passive immunization produced ambiguous results regarding protection against T. gondii in LTβR-/- mice and, additionally, led to a partial suppression of the endogenous T. gondii-specific antibody production in WT recipients; this effect might be caused by inhibitory effects of transferred high-affinity IgG antibodies. In summary, this dissertation provides new insights into diverse immune cell alterations, particularly in the B cell compartment, in the absence of LTβR signaling during protozoan parasite infection, paving the way for further research and potential therapeutic strategies targeting both the LTβR and T. gondii.Der Lymphotoxin-β-Rezeptor (LTβR) ist essenziell für die Entwicklung und den Erhalt sekundärer lymphoider Organe sowie für die Induktion effektiver Immunreaktionen gegen verschiedenste Pathogene, einschließlich des obligat-intrazellulären Parasiten Toxoplasma gondii. T. gondii verursacht Toxoplasmose, eine Krankheit, die bei immungeschwächten Personen und Föten zu schweren gesundheitlichen Problemen führen kann. Zwar ruft Toxoplasmose bei immunkompetenten Wirten meist nur milde grippeähnliche Symptome hervor, jedoch kann der Parasit auch in diesen Fällen lebenslang im Körper überdauern, wodurch das Risiko einer Reaktivierung besteht. Da es derzeit keinen für den Menschen zugelassenen Impfstoff gibt und etwa 30 % der Weltbevölkerung infiziert sind, stellt T. gondii ein erhebliches Problem für die öffentliche Gesundheit dar. LTβR-defiziente (LTβR-/-) Mäuse weisen Beeinträchtigungen sowohl der angeborenen als auch der adaptiven Immunität auf, was nach einer Infektion zu einer geringeren Überlebensrate im Vergleich zu Wildtyp-Mäusen (WT) führt. Frühere Studien zeigten, dass die Bildung T. gondii-spezifischer Antikörper in LTβR-/--Mäusen beeinträchtigt ist; allerdings sind das Ausmaß des schützenden Effekts von Antikörpern und der Zustand des B-Zell-Kompartiments außerhalb von Milz und Lymphknoten in diesen Mäusen nur unzureichend erforscht. Daher wurde in dieser Dissertation das B-Zell-Kompartiment im Knochenmark, in der Peritonealhöhle und im Blut von LTβR /--Mäusen sowie der Antikörper-vermittelte Schutz gegen T. gondii mittels passiver Immunisierungen untersucht. Die LTβR-/--Mäuse wiesen verschiedene Veränderungen in den B-Zell-Subpopulationen im Vergleich zu WT-Mäusen auf: Die Frequenzen reifer B-Zellen im Knochenmark waren erhöht und blieben von der Infektion unbeeinflusst, im Gegensatz zu denen der WT-Mäuse. LTβR-/--Plasmazellen exprimierten größtenteils Immunoglobulin M (IgM); IgA Plasmazellen waren kaum nachweisbar. Auch die T-Zell-Subpopulationen im LTβR /--Knochenmark waren verändert, da die Frequenzen an doppelt-negativen (DN) T-Zellen reduziert und an CD4+ und CD8+ T-Zellen erhöht waren. Außerdem waren in der LTβR-/--Peritonealhöhle die Frequenzen der B-2- und B-1b-Zellen – nicht jedoch der B 1a-Zellen – im Vergleich zu WT-Mäuse erhöht. An Tag 9 der Infektion wurde die LTβR /--Peritonealhöhle von Neutrophilen statt von T-Zellen dominiert, was möglicherweise vorhandene immunpathologische Effekte in diesen Mäusen verschlimmerte. Während die passiven Immunisierungen zu keinen eindeutigen Ergebnissen hinsichtlich des vermittelten Schutzes gegen T. gondii in LTβR /--Mäusen führte, wurde in WT-Empfängern teilweise die endogene Produktion T. gondii-spezifischer Antikörper unterdrückt; möglicherweise geschah dies aufgrund der transferierten hochaffinen IgG-Antikörper, welche inhibierend auf die endogene Antikörperproduktion wirken können. Zusammengefasst liefert diese Dissertation neue Einblicke in die Veränderungen verschiedener Immunzellpopulationen, insbesondere im B-Zell-Kompartiment, bei nicht-infizierten sowie T. gondii-infizierten LTβR-/--Mäusen. Diese Erkenntnisse ebnen den Weg für weitere Forschung und mögliche therapeutische Strategien, die sowohl auf den LTβR als auch auf T. gondii abzielen. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Medizinische Mikrobiologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 28.07.2025 | |||||||
| Dateien geändert am: | 28.07.2025 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 25.02.2025 | |||||||
| Datum der Promotion: | 10.07.2025 |
