Dokument: Acetylcholin-abhängige Veränderungen des Sarkomerproteins Titin nach kardialer Ischämie-Reperfusion
| Titel: | Acetylcholin-abhängige Veränderungen des Sarkomerproteins Titin nach kardialer Ischämie-Reperfusion | |||||||
| Weiterer Titel: | Acetylcholine-dependent changes of the sarcomere protein Titin after ischemia/reperfusion | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=70312 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20250728-130513-4 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Wülker, Sebastian [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Prof. Krüger, Martina [Gutachter] Prof. Dr.med. Joachim Schmitt [Gutachter] | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Ischämien am Herzmuskel zählen noch heute zu den häufigsten Todesursachen im europäischen
Raum. Wenige Mechanismen, die das überlebende Myokard an die neuen Bedingungen anpassen, sind verstanden. Titin ist ein Strukturprotein und kann durch kurz- und langfristige Modifikationen die Steifigkeit des Myokards dynamisch modulieren. In verschiedenen Tiermodellen wurde gezeigt, dass sich die Titin-vermittelte Steifigkeit des nicht-ischämischen Ventrikelmyokards unmittelbar nach Herzinfarkt durch PKCα-vermittelte Phosphorylierung erhöht. Es wird vermutet, dass diese Steifigkeitserhöhung der Kardiomyozyten früh nach Myokardinfarkt stabilisierend auf das nicht ischämische Myokard wirkt. Die molekularen Signalwege dieser Veränderungen sind noch weitgehend unbekannt. Erste Daten aus vorherigen Studien deuten auf eine Beteiligung des Nervus vagus hin. Im Rahmen dieser Arbeit sollte untersucht werden, ob 1.) lokale Ischämie/Reperfusion (I/R) auch im isolierten Rattenherzen zu einer PKCα-vermittelten Titinmodifkation im nicht-ischämischen Myokard führt, und 2.) inwiefern Acetylcholin (ACh-)-abhängige Signalwege bei kardialer I/R die Titinmodifikation beeinflussen. Isolierte Rattenherzen wurden einer lokalen Ischämie medikamentöser Acetylcholinblockade durch Hexamethonium und Atropin (HEX+AT) ausgesetzt. Gewebeproben aus dem nicht-ischämischen Areal des linken Ventrikels wurden entnommen, lysiert und die Phosphorylierung von drei Titinloci sowie der Kinasen PKA, PKCα und ERK1/2 analysiert. Die relative Phosphorylierung von Serin S11878 und S12022 wurde weder durch I/R, noch durch Gabe von HEX+AT am isolierten Herzen signifikant verändert. Kombination von HEX+AT und I/R führte dagegen zu einem signifikanten Anstieg der Phosphorylierung an Titin S12022 und S11878. Eine erhöhte Phosphorylierung und damit Aktivierung von PKCα konnte dagegen in keiner Versuchsgruppe nachgewiesen werden. Die relative Phosphorylierung von Titin S4010 und der Kinase ERK1/2, blieb unter allen Versuchsbedingungen unverändert. Die Ergebnisse der Studie belegen, dass I/R am isolierten Herzen vermutlich durch Fehlen einer intakten vagalen Signalverschaltung keine adaptiven Titinmodifikationen hervorruft. Die Daten legen weiterhin die Vermutung nahe, dass ACh-abhängige Signalwege unter basalen Bedingungen nicht an der Titinphosphorylierung beteiligt sind. Kardiale I/R scheint dagegen im nicht-ischämischen Myokard Veränderungen in der Signaltransduktion hervorzurufen, die in großer Abhängigkeit von nicht-vagal regulierten ACh-vermittelten Signalwegen stehen. Ob es sich bei diesen Effekten um spezifische und I/R abhängige Mechanismen handelt, oder die beobachteten Veränderungen möglicherweise durch eine paradoxe Effektsteigerung des Acetylcholins durch die eingesetzten Inhibitoren verursacht worden sind, wird in weiterführenden Studien untersucht werden. Ich vermute, dass das Zusammenspiel von vagalen Signalverschaltungen und lokalen ACh-abhängigen Signalwegen bei I/R Einfluss auf die Titin vermittelte Kardiomyozytenfunktion nehmen kann.Myocardial ischemia is still one of the most common causes of death in Europe today. Few mechanisms that adapt the surviving myocardium to the new conditions are understood. Titin is a structural protein and can dynamically modulate the stiffness of the myocardium through short- and long-term modifications. In various animal models, it has been shown that titin-mediated stiffness of non ischemic ventricular myocardium increases immediately after myocardial infarction through PKCα mediated phosphorylation. It is hypothesized that this increase in cardiomyocyte stiffness early after myocardial infarction has a stabilizing effect on the non-ischemic myocardium. The molecular signaling pathways of these changes are still largely unknown, but data from previous studies suggest an involvement of the vagus nerve. The aim of this study was to investigate whether 1) local ischemia/reperfusion (I/R) also leads to PKCα mediated titin modification in the non-ischemic myocardium of isolated rat hearts, and 2) to what extent acetylcholine (ACh)-dependent signaling pathways influence titin modification during cardiac I/R. Isolated rat hearts were subjected to local ischemia of drug-induced acetylcholine blockade by hexamethonium and atropine (HEX+AT). Tissue samples were taken from the non-ischemic area of the left ventricle, lysed and the phosphorylation of three titin loci and the kinases PKA, PKCα and ERK1/2 were analyzed. The relative phosphorylation of serine S11878 and S12022 was not significantly altered by either I/R or HEX+AT administration to the isolated heart. In contrast, the combination of HEX+AT and I/R led to a significant increase in the phosphorylation of titin S12022 and S11878. In contrast, increased phosphorylation and thus activation of PKCα could not be detected in any experimental group. The relative phosphorylation of titin S4010 and the kinase ERK1/2 remained unchanged under all experimental conditions. The results of the study demonstrate that I/R in the isolated heart does not induce adaptive titin modifications, presumably due to the lack of intact vagal signaling circuitry. The data further suggests that ACh-dependent signaling pathways are not involved in titin phosphorylation under basal conditions. In contrast, cardiac I/R appears to induce changes in signal transduction in the non ischemic myocardium that are highly dependent on non-Vagal-regulated ACh-mediated signaling pathways. Whether these effects are specific and I/R-dependent mechanisms, or whether the observed changes may have been caused by a paradoxical increase in the effect of acetylcholine by the inhibitors used, will be investigated in further studies. I hypothesize that the interplay of vagal signaling circuitry and local ACh-dependent signaling pathways in I/R may influence titin-mediated cardiomyocyte function. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Herz- und Kreislaufphysiologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 28.07.2025 | |||||||
| Dateien geändert am: | 28.07.2025 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 19.03.2025 | |||||||
| Datum der Promotion: | 22.07.2025 |
