Dokument: The functional role of Tspan2 in anti-infectious immune responses

Titel:	The functional role of Tspan2 in anti-infectious immune responses
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=70294
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20260909-074454-9
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Marson, Marcel [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 5,66 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 22.07.2025 / geändert 22.07.2025
Beitragende:	Prof. Dr. Stefanie Scheu [Gutachter] Prof. Dr. Lutz Schmitt [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	500 Naturwissenschaften und Mathematik » 570 Biowissenschaften; Biologie
Beschreibungen:	Mitglieder der Tetraspanin (Tspan) Superfamilie wecken als molekulare Organisatoren der Zellmembran ein zunehmend größer werdendes Interesse. Durch ihren starken Einfluss auf die Stabilität und Funktionalität von Proteinkomplexen sind sie an einer Vielzahl von Prozessen beteiligt, darunter die Zellmigration, Adhäsion, Proliferation, Fruchtbarkeit und mehrere mit Tumorerkrankungen verbundene Funktionen. Während die meisten Tspans in verschiedenen Zelltypen des Immunsystems charakterisiert wurden, beschränkt sich das Wissen über das Tspan2 auf das zentrale Nervensystem. Dort wird Tspan2 von Oligodendrozyten exprimiert, in denen es eine entscheidende Rolle bei der Myelinisierung und der Stabilität des maturierten Myelins spielt. In dieser Doktorarbeit konnte erstmalig gezeigt werden, dass Tspan2 von einer Vielzahl an Immunzellen exprimiert wird, darunter konventionelle und plasmazytoide dendritische Zellen, Monozyten/Makrophagen und insbesondere Neutrophile. Die Anwendung moderner Einzelzell-Sequenzierungsanalysen von aufgereinigten Neutrophilen aus Tspan2-/- und Wild-Typ (WT) Mäusen, ermöglichte die Identifizierung von kleinsten Unterschieden im Transkriptom dieser Zellen und deren Reifungsstadien. Dabei zeigte sich, dass vermehrt Gene in Tspan2-Defizienz differenziell exprimiert waren, die mit Ontologien, wie der Rekrutierung, Migration, Adhäsion oder Chemotaxis assoziieren. Des Weiteren standen auch viele in direktem Zusammenhang mit einzelnen Effektorfunktionen und allgemein der antimikrobiellen Immunantwort. Folgend der durch die Sequenzierung erzielten Indikationen, wurden Tspan2-/- Mäuse mit dem opportunistischen Pathogen Candida albicans infiziert. Letale Symptome traten in diesen Mäusen tendenziell später ein als in WT Kontrolltieren, weshalb die Abwesenheit von Tspan2 möglicherweise zu einer verbesserten Überlebensrate des Hosts beiträgt. Bei der Durchführung mehrerer Studien zur Aufklärung des Einflusses von Tspan2 auf die Motilität der Neutrophilen, zeigten sich trotz der Vielzahl an Indikatoren keine signifikanten Unterschiede im Rekrutierungsverhalten, der (Trans-) Migration oder der Chemotaxis. Dem entgegen sind Neutrophile ohne Tspan2 in der Lage, bei direkter Exponierung zu Escherichia coli Bakterien, diese deutlich effizienter zu eliminieren als WT Neutrophile. Obwohl mehrere Studien durchgeführt wurden, um verschiedene Einzel-Aspekte der Motilität zu untersuchen, führte der Verlust von Tspan2 zu keiner Veränderung im Verhalten der Neutrophilen. Dies weist auf die Komplexität des Systems hin, die in isolierten Studien mit streng definierten Bedingungen nur schwer aufgeklärt werden kann. Insbesondere die Erkenntnis, dass die große Mehrheit der Neutrophilen Tspan2 stark exprimiert, deutet auf eine bestimmte Rolle hin, die es in diesen hochrelevanten Immunzellen erfüllen muss. Daher zeigt diese Arbeit die hohe Relevanz von Tspan2 und liefert eine fundamentale Grundlage für weitere Forschungen zu Tspan2-vermittelten Einflüssen. Members of the tetraspanin (Tspan) superfamily are attracting increasing interest as molecular organizers of the cell membrane. With their strong influence on the stability and functionality of protein complexes they are involved in a variety of processes, including cell migration, adhesion, proliferation, fertilization and multiple cancer-associated functions. While most Tspans have been characterized in different cell types of the immune system, knowledge about Tspan2 is limited to the central nervous system, so far. There, Tspan2 is expressed by oligodendrocytes with a crucial role during myelination and in stabilizing the mature myelin sheath. In this doctoral thesis it is shown for the first time that Tspan2 is expressed by a variety of immune cells, including conventional and plasmacytoid dendritic cells, monocytes/macrophages and especially neutrophils. The application of state-of-the-art single cell sequencing analyses of purified neutrophils from Tspan2-/- and wild type (WT) mice allowed the identification of accurate differences in the transcriptome of these neutrophils and their maturation stages. In particular, genes associated with motility-related ontologies, such as recruitment, migration, adhesion or chemotaxis, were found to be differentially expressed in Tspan2 deficiency. Furthermore, a number of genes were also directly related to individual effector functions and antimicrobial immune response. Following the knowledge obtained by sequencing, Tspan2-/- mice were infected with the opportunistic pathogen Candida albicans. This resulted in a tendency towards a later onset of lethal symptoms as compared to WT mice, suggesting that the absence of Tspan2 may contribute to improved host survival. However, despite the large number of indicators, several studies conducted to elucidate the influence of Tspan2 on neutrophil motility showed no significant differences in recruitment behavior, (trans-) migration or chemotaxis. In contrast, neutrophils lacking Tspan2 were able to eliminate Escherichia coli bacteria considerably more efficient than WT neutrophils when directly exposed to them. Although multiple studies were conducted to study different isolated aspects of motility, the loss of Tspan2 resulted in no alteration in neutrophil behavior. This indicates the complexity of the system, which can hardly be explained in studies with strictly defined conditions. In particular, the finding that the vast majority of neutrophils abundantly express Tspan2 indicates a certain role that it has to fulfil in these highly relevant immune cells. Therefore, this work demonstrates the high relevance of Tspan2 and provides a fundamental basis for further research on Tspan2-mediated influences.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Medizinische Mikrobiologie
Dokument erstellt am:	09.09.2026
Dateien geändert am:	09.09.2026
Promotionsantrag am:	05.02.2025
Datum der Promotion:	21.07.2025