Dokument: Role of pericardial cell in response to myocardial infarction

Titel:	Role of pericardial cell in response to myocardial infarction
Weiterer Titel:	Die Rolle perikardialer Zellen bei Reparaturprozessen nach einem Myokardinfarkt
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=70153
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20250806-111622-0
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Omelchenko, Olesia [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 26,94 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 10.07.2025 / geändert 10.07.2025
Beitragende:	Prof. Dr. rer. nat. Gödecke, Axel [Gutachter] Prof. Dr. rer. nat. Haendeler, Judith [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Ischemic heart diseases affect around 126 million individuals globally (1,655 per 100,000), representing approximately 1.72% of the world's population1. Acute myocardial infarction (MI) is a life-threatening condition, which can occur due to coronary vascular stenosis, resulting in acute coronary occlusion and cell death due to inadequate oxygen supply. Research of the past decade revealed that among a variety of cells involved in post-MI cardiac remodeling, epicardial cells building the visceral layer of the pericardium might play a significant role in the healing process. In contrast, the role of the parietal pericardium in post MI repair processes is less understood. Therefore, this project aimed at investigating structural and functional alterations of the partial pericardium in response to MI. Foremost, the adult murine pericardium was characterized under basic conditions. Notably, the parietal pericardium contained abundant WT1-expressing cells, under basic conditions. WT1 (Wilms' tumor 1) is known, among others, as a prominent marker of epicardial cells that is typically expressed during cardiac development or re-activated in response to MI in adulthood. The finding of WT1 expression in the pericardium under basic conditions was confirmed by a lineage-tracing mouse model (WT1CreERT2;Rosa26-Tomato), in that tdTomato expression is controlled by the WT1 promoter. Bioinformatic analysis of single cell RNA sequencing data revealed two clusters of pericardial Wt1-expressing cells, the mesothelial cells (MCs; characteristic markers: Muc16, Upk3b, Msln, Lrrn4, Krt19, Nkain4) and mesenchymal cells (pMSCs; characteristic markers: Pdgfra, Dpt, Pi16, Postn, Dpep1). Furthermore, both clusters expressed progenitor markers and genes commonly associated with tissue development (Tbx18, Aldh1a1, Sema3d, Gata6, Cd34, Isl1, Hand2). Additionally, there was an indication of MCs and pMSCs involvement in mesothelial-to-mesenchymal transition already under basic conditions and in lipid metabolism related rather to pMSCs (Pparg, Apod, Cebpd, Sult1e1, Pla1a, Ebf1 and Ebf2). Upon ischemia/reperfusion injury (I/R) in a closed pericardium model performed in mice, pericardial WT1-expressing cells proliferated from day 2 to 5, leading to a substantial thickening of the parietal pericardium and exhibited a significant upregulation of the genes associated with differentiation processes (Tmsb4x, Tacc2, Rbm3, Sfrp2, Runx1, Aff3, Actg1, Ripor2). Moreover, the lineage-tracing model revealed that after I/R, tdTomato+ cells, most likely originating from the parietal pericardium, were present in the epicardium and in the scar, where they co-expressed fibroblast markers such as ACTA2, DDR2, and POSTN. Thus, the pericardial WT1+ cells proliferate, migrate and change their phenotype in response to MI. Additionally, there was a significant expansion of the fat-associated lymphoid clusters (FALCs) integrated into the pericardium, suggesting an activation of immune cells as well. This correlated with sc-RNA seq data that showed an increase in myeloid and lymphoid populations. In line with this finding, cell communication analysis showed that MCs and pMSCs might facilitate immune cell infiltration via numerous interactions associated with cell adhesion and recruitment. Taken together, this thesis elucidated that mesothelial and mesenchymal WT1-expressing cells residing in the parietal pericardium actively contribute to post-MI cardiac remodeling by migrating into the myocardium and their potential to modulate the immune response. Thus, this study sheds new light on the function of the pericardium necessitating further investigations addressing the cells' functionality under physiological and pathophysiological condition. Weltweit sind rund 126 Millionen Menschen (1.655 pro 100.000) von ischämischen Herzerkrankungen betroffen, was annähernd 1,72% der Weltbevölkerung entspricht. Ein akuter Myokardinfarkt (MI) ist ein lebensbedrohlicher Zustand, der durch eine Koronargefäßstenose verursacht werden kann, und einen akuten Koronarverschluss und Zelltod aufgrund unzureichender Sauerstoffversorgung hervorruft. Forschungen des vergangenen Jahrzehnts haben gezeigt, dass unter den verschiedenen Zellentypen, die am kardialen Remodeling nach einem MI beteiligt sind, epikardiale Zellen, welche die viszerale Schicht des Perikards bilden, eine bedeutende Rolle im Heilungsprozess spielen könnten. Im Gegensatz dazu ist die Rolle des parietalen Perikards bei Reparaturprozessen nach einem MI weniger verstanden. Daher zielte dieses Projekt darauf ab, strukturelle und funktionelle Veränderungen des partiellen Perikards als Reaktion auf einen MI zu untersuchen. In erster Linie wurde das Perikard erwachsener Mäuse unter basalen Bedingungen charakterisiert. Interessanterweise enthielt das parietale Perikard unter diesen Bedingungen auffallend viele WT1-exprimierende Zellen. WT1 (Wilms-Tumor 1) ist unter anderem als Marker epikardialer Zellen bekannt, der in der Regel während der Herzentwicklung exprimiert oder im Erwachsenenalter als Reaktion auf einen Herzinfarkt reaktiviert wird. Der Nachweis der WT1-Expression im Perikard unter basalen Bedingungen wurde durch ein Lineage-Tracing-Mausmodell (WT1CreERT2; Rosa26-Tomato) bestätigt, in dem eine tdTomato-Expression unter Kontrolle des WT1-Promoters erfolgt wird. Die bioinformatische Analyse vom single-cell RNA-Sequenzierungsdaten ergab zwei Cluster perikardialer Wt1-exprimierender Zellen: Mesothelzellen (MCs; charakteristische Marker: Muc16, Upk3b, Msln, Lrrn4, Krt19, Nkain4) und mesenchymale Zellen (pMSCs; charakteristische Marker: Pdgfra, Dpt, Pi16, Postn, Dpep1). Darüber hinaus exprimierten beide Cluster Progenitormarker und Gene, die üblicherweise mit der Gewebeentwicklung assoziiert sind (Tbx18, Aldh1a1, Sema3d, Gata6, Cd34, Isl1, Hand2). Außerdem gab es bereits unter basalen Bedingungen Hinweise auf eine Beteiligung von MCs und pMSCs an der mesothelialen-mesenchymalen Transition (MMT) sowie auf eine Rolle im Lipidstoffwechsel, die eher mit pMSCs in Zusammenhang steht (Pparg, Apod, Cebpd, Sult1e1, Pla1a, Ebf1 und Ebf2). Nach chirurgisch induzierter Ischämie/Reperfusion (I/R) bei geschlossenem Perikard in Mäusen, proliferierten WT1-exprimierende Perikardzellen von Tag 2 bis 5, was zu einer deutlichen Verdickung des parietalen Perikards führte und eine signifikante Hochregulation der mit Differenzierungsprozessen assoziierten Gene (Tmsb4x, Tacc2, Rbm3, Sfrp2, Runx1, Aff3, Actg1, Ripor2) zeigte. Darüber hinaus zeigte das Lineage-Tracing Modell, dass nach I/R, tdTomato+ Zellen, die höchstwahrscheinlich aus dem parietalen Perikard stammten, im Epikard und in der Narbe vorhanden waren, wo sie Fibroblastenmarker wie ACTA2, DDR2 und POSTN ko-exprimierten. Somit proliferieren, migrieren und verändern perikardiale WT1+ Zellen ihren Phänotyp als Reaktion auf einen Herzinfarkt. Darüber hinaus kam es zu einer signifikanten Vergrößerung der in das Perikard integrierten, fettassoziierten lymphatischen Cluster (FALCs), was auf eine Aktivierung von Immunzellen hindeutet. Dies korrelierte mit sc-RNA Sequenzdaten, die einen Anstieg myeloider und lymphatischer Populationen zeigten. In Übereinstimmung mit diesem Befund zeigte eine Zellkommunikationsanalyse, dass MCs und pMSCs die Infiltration von Immunzellen über zahlreiche Interaktionen im Zusammenhang mit Zelladhäsion und -rekrutierung erleichtern könnten. Zusammenfassend verdeutlicht diese Arbeit, dass mesotheliale und mesenchymale WT1-exprimierende Zellen im parietalen Perikard aktiv zum kardialen Remodeling nach einem Herzinfarkt beitragen, indem sie in das Myokard migrieren und die Immunantwort modulieren. Somit wirft diese Studie neues Licht auf die Funktion des Perikards und erfordert weitere Untersuchungen zur Funktionalität der Zellen unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Herz- und Kreislaufphysiologie
Dokument erstellt am:	06.08.2025
Dateien geändert am:	06.08.2025
Promotionsantrag am:	29.04.2025
Datum der Promotion:	02.07.2025