Dokument: Veränderungen der extrazellulären Matrix in der Entstehung einer Akuten Myeloischen Leukämie
| Titel: | Veränderungen der extrazellulären Matrix in der Entstehung einer Akuten Myeloischen Leukämie | |||||||
| URL für Lesezeichen: | https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=70140 | |||||||
| URN (NBN): | urn:nbn:de:hbz:061-20250718-160141-9 | |||||||
| Kollektion: | Dissertationen | |||||||
| Sprache: | Deutsch | |||||||
| Dokumententyp: | Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation | |||||||
| Medientyp: | Text | |||||||
| Autor: | Rabes, Pablo [Autor] | |||||||
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| Beitragende: | Univ.-Prof. Dr. med. Dr. rer. nat. Twarock, Sören [Gutachter] Univ.-Prof. Dr. med. Haas, Rainer [Gutachter] | |||||||
| Stichwörter: | Akute myeloische Leukämie, AML, Extrazelluläre Matrix, Elastin-Netzwerk, Hämatopoetische Stamm- und Progenitorzelle, Mesenchymale Stromazelle, HSPC, HSC, MSC, Kokulturen, Colony Forming Unit, Elastin, Versican, LOX2, Lysyl Oxidase, Fibulin-2, EFEMP2, CEMIP, CD44, COL3A1, COL4A2, HTRA1, PLOD, P4HA1, P4HB, ITGA5, ITGB1 | |||||||
| Dewey Dezimal-Klassifikation: | 600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit | |||||||
| Beschreibungen: | Bei der Akuten Myeloischen Leukämie (AML) handelt es sich um eine bösartige Veränderung der Hämatopoese mit unkontrollierter Proliferation krankhafter myeloischer Vorläuferzellen. Durch die Verdrängung gesunder Zellen führt die AML zu einer hämatopoetischen Insuffizienz und damit unbehandelt zum Tode. Es wird von einer multikausalen Ätiologie aus zytogenetischen und molekulargenetischen Aberrationen, chromosomalen Veränderungen und daraus hervorgehend dysfunktionaler Interaktion der Zellen mit ihrem Umfeld, der Knochenmarksnische und der extrazellulären Matrix ausgegangen, die in Zusammenschau zur unkontrollierten Proliferation der Vorläuferzellen führen. Hier spielen die Knochenmarksnische und die extrazelluläre Matrix sowohl eine Rolle bei der Entstehung als auch in der Folge bei der Progression der Leukämie.
Um die Interaktion zwischen hämatopoetischen Zellen und Knochenmarkstroma zu untersuchen, wurden für die vorliegende Arbeit ex-vivo-Extrazellulär-Matrizes verschiedener Zellkulturkonstellationen analysiert, die stellvertretend für die Progress-Stadien der AML stehen sollten. Die Zellkulturen wurden massenspektrometrisch auf in der extrazellulären Matrix exprimierte Proteine untersucht. Hierbei ließen sich einige Proteine finden, die im Vergleich von mehreren Kokulturen signifikant überrepräsentiert waren und somit, z.B. bei Überexpression in der leukämischen Kultur, möglicherweise eine Rolle in der Krankheitsentstehung und entwicklung spielen. Durch eine umfassende Literaturrecherche wurde eine Zuordnung dieser Proteine zu den drei wichtigsten Netzwerken der extrazellulären Matrix, dem Kollagen, dem Elastin- und dem Hyaluronsäure-Netzwerk, durchgeführt. Dabei zeigten sich bioinformatisch auffällige Veränderungen insbesondere im Elastin-Netzwerk, das speziell in Hinblick auf hämatologische Tumorerkrankungen bisher wenig erforscht ist. Somit bilden die Ergebnisse dieser Arbeit eine Basis zur weiteren Erforschung der Relevanz dieser Netzwerke für die Leukämieentstehung und progression. Insbesondere die in den leukämischen Kokulturen überrepräsentierten, miteinander in Interaktion stehenden, Proteine wie die Adapterproteine EFEMP2 und EMILIN-1, die Kollagen- und Elastin-quervernetzenden Proteine LOX2, P4HA1, P4HB sowie die Integrine ITGA5 und ITGB1 oder das Proteoglykan Versican bieten potenzielle Angriffspunkte für neue gezieltere und individualisierte Therapieoptionen oder könnten durch weitere wissenschaftliche Forschung als Biomarker für den Verlauf der Erkrankung validiert werden.Acute Myeloid Leukemia (AML) is a malignant disease of the hematopoietic system causing myeloid progenitor cells to uncontrollably proliferate. Through inhibition and suppression of benign cells AML causes hematopoietic insufficiency and leads to certain death if medically untreated. There is a multitude of aetiologic factors of AML including cytogenetic and molecular genetic malfunctions, chromosomal alterations and dysfunctional interaction of cells with their immediate surrounding, i.e., the bone marrow microenvironment and the extracellular matrix. Both, bone marrow microenvironment and extracellular matrix play an important role not only in leukemogenesis but also in support of leukemia. To further elucidate the interaction of hematopoietic stem cells and their bone marrow microenvironment, cell culture models representing different stages of leukemia progression were analyzed with respect to their extracellular matrices. In mass spectrometric analyses several proteins were found to be significantly altered in specific co-culture conditions. These proteins might be implicated in outbreak and progression of the disease, for example if they are highly expressed in the leukemic coculture. The differential regulation of a distinct set of proteins detected in this thesis point towards the involvement of three major systems in the extracellular matrix that have not been reported before in this context: the elastin, hyaluronan and collagen network in AML. Of note, particularly proteins of the elastin network showed bioinformatically significant changes in these experiments. The results of this work therefore form a basis for further research into the relevance of these networks for the development and progression of leukemia. Examples for interacting proteins that were overrepresented in the leukemic co-cultures are EFEMP2 and EMILIN-1, collagen and elastin cross-linking proteins LOX2, P4HA1, P4HB as well as the integrins ITGA5 and ITGB1 or the proteoglycan versican, These have the potential to become targets for new and individualized therapy options or they could be validated as biomarkers for the progression of the disease through further scientific research. | |||||||
| Lizenz: |  Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz | |||||||
| Fachbereich / Einrichtung: | Medizinische Fakultät Medizinische Fakultät » Institute » Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie | |||||||
| Dokument erstellt am: | 18.07.2025 | |||||||
| Dateien geändert am: | 18.07.2025 | |||||||
| Promotionsantrag am: | 06.03.2025 | |||||||
| Datum der Promotion: | 08.07.2025 |
