Dokument: The envelope protein of the human endogenous retrovirus type W (HERV-W ENV) differentially modulates the glioblastoma microenvironment

Titel:	The envelope protein of the human endogenous retrovirus type W (HERV-W ENV) differentially modulates the glioblastoma microenvironment
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=69916
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20250618-133036-2
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Englisch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Plaack, Benedikt Oliver [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 16,01 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 18.06.2025 / geändert 18.06.2025
Beitragende:	PD Dr. med. Kremer, David [Gutachter] Prof. Dr. Germing, Ulrich [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Das Glioblastom (GBM) ist der aggressivste primäre Hirntumor mit einer medianen Überlebenszeit von 14-17 Monaten (Reifenberger et al. 2017). Die schlechte Prognose, verbunden mit der raschen Verschlechterung neurologischer Funktionen und der Lebensqualität, hat zu enormen Forschungsanstrengungen geführt, um die dem GBM zugrunde liegenden Mechanismen zu erforschen und neue therapeutische Strategien zu entwickeln. Ein neuer Forschungsbereich in diesem Gebiet betrifft die humanen endogenen Retroviren (HERVs), eine Klasse pathogener Elemente, die bis zu 8% des menschlichen Genoms ausmachen. Diese Retroviren gingen ursprünglich vor Millionen von Jahren aus Keimbahninfektionen von Säugetieren hervor und sind in der Regel epigenetisch inaktiviert. Umweltfaktoren wie Virusinfektionen können HERVs jedoch reaktivieren, was zur Produktion von viralen Proteinen, insbesondere der HERV-W- und HERV-K-Familien, führt. Das Hüllprotein des humanen endogenen Retrovirus vom Typ-W (HERV-W ENV) beeinträchtigt bei der Multiplen Sklerose (MS) die Reparatur von Läsionen, indem es Mikroglia (MG), Zellen des angeborenen Immunsystems im ZNS, aktiviert. Nun gelang es jedoch unserer Arbeitsgruppe in ihren Vorarbeiten HERV-W ENV auch in malignem menschlichen Gliomgewebe nachzuweisen (Reiche et al. 2024). Hierbei ist die Präsenz von HERV-W ENV jedoch nicht nur auf Gliomzellen beschränkt, sondern findet sich auch in den Zellen der sogenannten Tumor-Mikroumgebung (tumor microenvironment; TME), wie beispielsweise den vorgenannten Mikrogliazellen. Diese Dissertation untersucht die genauen Auswirkungen von HERV-W ENV auf das Verhalten von Glioblastom- und Mikrogliazellen. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass HERV-W ENV eine proinflammatorische Genexpression in Tumor- und Mikrogliazellen induziert, was einen aggressiveren Phänotyp fördert. Die daraus resultierende Modulation funktioneller Parameter neoplastischer Zellen wie Proliferation, Migration und Invasion hängt dabei maßgeblich von der Interaktion mit Mikroglia ab. Zudem könnte HERV-W ENV die Sensitivität gegenüber Temozolomid, dem in der klinischen Therapie standardmäßig eingesetzten Chemotherapeutikum, erhöhen. Zusammenfassend untermauert diese Dissertation, dass HERV-W ENV ein vielversprechendes Ziel für künftige therapeutische Ansätze in der Glioblastomtherapie sein könnte. Glioblastoma (GBM) is the most aggressive primary brain tumor with a median survival time of 14-17 months (Reifenberger et al. 2017). This dismal prognosis and the rapid decline in neurological function and quality of life have driven extensive research efforts to clarify the molecular mechanisms underlying GBM pathology and to identify new therapeutic strategies. Among emerging areas of interest are human endogenous retroviruses (HERVs), a class of pathogenic elements that account for up to 8% of the human genome. These retroviruses originated from mammalian germline infections millions of years ago and are typically epigenetically silenced. However, environmental factors such as viral infections can reactivate HERVs, leading to the production of viral proteins, particularly of the HERV-W and HERV-K families. In multiple sclerosis (MS), the most prevalent chronic inflammatory and demyelinating autoimmune disease of the human central nervous system (CNS), the human endogenous retrovirus type-W envelope protein (HERV-W ENV) interferes with lesion repair by activating microglia (MG), the innate immune cells of the CNS. Recently, clinical trials investigated the use of temelimab, a monoclonal antibody neutralizing HERV-W ENV, supporting the potential use of this agent for patients with progressive MS by reducing neurodegenerative effects. The previous studies of our research group found HERV-W ENV both in tumor cells and infiltrating microglia of human glioma tissue (Reiche et al. 2024). However, HERV-W ENV expression is not limited to glioblastoma but is scattered throughout gliomas of all WHO grades. The experiments presented in this dissertation investigated the effects of HERV-W ENV on neoplastic glioma and microglial cell behavior. The results suggest that HERV-W ENV stimulation induces a proinflammatory gene expression shift in both tumor and microglial cells, promoting a more aggressive cell phenotype. In this context, the crucial finding of this study is that HERV-W ENV-mediated modulation of functional neoplastic cell parameters, such as proliferation, migration, and invasion, depends on the presence of microglia. In addition, it was found that HERV-W ENV stimulation may increase the sensitivity of neoplastic cells to temozolomide, the standard chemotherapeutic agent used in clinical glioblastoma therapy. In summary, this dissertation suggests that HERV-W ENV could be a promising target for future therapeutic approaches in glioblastoma therapy.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	18.06.2025
Dateien geändert am:	18.06.2025
Promotionsantrag am:	18.02.2025
Datum der Promotion:	17.06.2025