Dokument: Modifikation der Zytotoxizität adoptiver Immuntherapie mittels CAR T-Zellen gegenüber Tumoren des Kopf-Hals-Bereiches und weiteren Plattenepithelkarzinomen

Titel:	Modifikation der Zytotoxizität adoptiver Immuntherapie mittels CAR T-Zellen gegenüber Tumoren des Kopf-Hals-Bereiches und weiteren Plattenepithelkarzinomen
Weiterer Titel:	Modulation of the cytotoxic efficacy of adoptive CAR T cell therapy against head and neck tumors and other squamous cell carcinomas
URL für Lesezeichen:	https://docserv.uni-duesseldorf.de/servlets/DocumentServlet?id=69884
URN (NBN):	urn:nbn:de:hbz:061-20250617-113804-2
Kollektion:	Dissertationen
Sprache:	Deutsch
Dokumententyp:	Wissenschaftliche Abschlussarbeiten » Dissertation
Medientyp:	Text
Autor:	Poschinski, Zoe [Autor]
Dateien:	[Dateien anzeigen] Adobe PDF [Details] 2,67 MB in einer Datei [ZIP-Datei erzeugen] Dateien vom 13.06.2025 / geändert 13.06.2025
Beitragende:	PD Dr. med. Scheckenbach, Kathrin [Gutachter] Prof. Dr. Kassack, Matthias [Gutachter]
Dewey Dezimal-Klassifikation:	600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften » 610 Medizin und Gesundheit
Beschreibungen:	Tumore des Kopf-Hals-Bereiches sind trotz der fortschrittlichen Medizin weiterhin mitunter schwer zu behandeln, unter anderem aufgrund von Resistenzbildung gegenüber Chemotherapeutika sowie der teils inoperablen primären Lage der Malignome. Ein neuer vielversprechender Therapieansatz sind T-Zellen, die chimäre Antigenrezeptoren (CARs) tragen. Bereits für hämatologische Malignome zugelassen, stehen der Verwendung bei soliden Tumoren jedoch einige Hürden entgegen. Eine Herausforderung der Anwendung bei soliden Malignomen stellt das immunsuppressive Milieu des Tumors dar, sowie die Heterogenität der exprimierten Oberflächenantigene. Ein Hauptziel dieser Arbeit war deshalb zu untersuchen, welchen Effekt eine Vorbehandlung mit epigenetischen Modulatoren auf die Zytotoxizität von CARs hat. Dazu wurden verschiedene HNSCC Zelllinien vorab mit Decitabine, einem DNMTi, sowie Romidepsin, einem HDACi, über mehrere Tage behandelt, bevor sie dann mit CAR T-Zellen koinkubiert wurden. Die Zielantigene der CARs entsprachen häufigen Oberflächenantigenen von HNSCC: EGFR, CD44v6 und HER2/neu. Gemessen wurde die Expression dieser Zielantigene vor und nach der Behandlung mit epigenetischen Substanzen sowie die Lyse durch die CARs. Hierbei zeigte sich eine Heterogenität bezüglich des Effekts der epigenetischen Regulation bezogen auf die Expression der Antigene, aber auch auf die Zytotoxizität der CAR T-Zellen. Ein weiteres Ziel dieser Arbeit war das Verhalten von Cisplatin-resistenten Zelllinien verschiedener Entitäten von Plattenepithelkarzinomen zu untersuchen, da dies häufig eine Therapielimitation im klinischen Alltag darstellt. Hierzu wurden Pärchenweise bei Cisplatin-sensitiven und -resistenten Zelllinien die Expression der Zielantigene und die Lyse der CARs nach Koinkubation gemessen. Auch hier zeigten sich verschiedene Trends, die keine eindeutige Korrelation zwischen Antigenexpression und Zytotoxizität von CAR T-Zellen zeigten. Des Weiteren ist ein möglichst tumorspezifisches Ziel der CAR-Therapie nötig, um unerwünschte Wirkungen zu minimieren. Daher wurde ein CAR gegen EpCAM gerichtet etabliert und auf drei HNSCC Zelllinien getestet. Aufgrund dieser Ergebnisse ist es notwendig weitergehende Forschung zu betreiben, um die genauen Effekte einer epigenetischen Modulation sowie Cisplatin-Resistenz zu untersuchen, um eine Verbesserung der Therapie von Patienten mit HNSCC zu ermöglichen. Despite medical advances, HNSCC remain difficult to treat. Reasons include resistance mechanisms towards chemotherapeutics and the sometimes inoperable primary location of the tumor itself. A new promising therapeutic approach are T cells that carry chimeric antigen receptors (CARs). Already approved for hematological malignancies, there are multiple obstacles regarding therapy for solid tumors. Among other things, the immunosuppressive environment is challenging in solid tumors as well as the heterogeneity of expressed surface antigens. Therefore, a major focus of this work was to investigate the effect of pretreatment with epigenetic modulators on the cytotoxicity of CARs. For this purpose, various HNSCC cell lines were pretreated with decitabine, a DNMTi, and Romidepsin, a HDACi, prior to co-incubation with CAR T cells. The target antigens of the CARs corresponded to common surface antigens of HNSCC: EGFR, CD44v6 and HER2/neu. The expression of these antigens before and after treatment with the epigenetic substances and the lysis by the CARs were measured. A heterogeneity was observed regarding the effect of the epigenetic regulation in terms of the expression of the antigens as well as the cytotoxicity of the CAR T cells. Another goal of this work was to analyze the behavior of cisplatin-resistant cell lines of different entities of squamous cell carcinoma, as this represents a common therapeutic limitation in the clinical setting. Concerning this, the expression of the target antigens and the lysis of CAR T cells after co-incubation was determined in pairs of cisplatin-sensitive and -resistant cell lines. Various trends were seen, which did not show a clear correlation between antigen expression and cytotoxicity of the CAR T cells. Furthermore, a more tumor-specific target of CAR therapy is necessary to minimize adverse effects. Therefore, a CAR directed against EpCAM was established and tested on HNSCC cell lines. Based on these results, further research is necessary to investigate the exact effects of epigenetic modulation and cisplatin resistance in order to improve the therapy of patients with HNSCC.
Lizenz:	Dieses Werk ist lizenziert unter einer Creative Commons Namensnennung 4.0 International Lizenz
Fachbereich / Einrichtung:	Medizinische Fakultät
Dokument erstellt am:	17.06.2025
Dateien geändert am:	17.06.2025
Promotionsantrag am:	23.08.2024
Datum der Promotion:	12.06.2025